Une étude d'efficacité et d'innocuité du luspatercept (ACE-536) pour le traitement de l'anémie due aux syndromes myélodysplasiques (SMD) à risque très faible, faible ou intermédiaire IPSS-R chez des sujets japonais qui ne nécessitent pas de transfusion de globules rouges

Critère d'intégration:

Les sujets doivent satisfaire aux critères suivants pour être inscrits à l'étude :

1. Le sujet a ≥ 20 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF)
2. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un ICF avant que toute évaluation / procédure liée à l'étude ne soit effectuée.
3. Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

4. Le sujet a un diagnostic documenté de SMD selon la classification de l'OMS 2016 qui répond à la classification IPSS-R des maladies à risque très faible, faible ou intermédiaire, et :

   • < 5 % de blastes dans la moelle osseuse

5. Le sujet a une anémie symptomatique avec une concentration moyenne d'Hb < 10,0 g/dL à partir de 2 mesures (une effectuée dans la journée précédant W1D1 et l'autre effectuée 7 à 35 jours avant W1D1) qui ne nécessite pas de transfusion de GR. S'il existe plus d'une mesure dans la période de 7 à 35 jours précédant W1D1, la valeur la plus récente sera utilisée.

6. Le sujet doit être TI, comme documenté par les critères suivants :

   • Aucune transfusion de globules rouges administrée dans les 16 semaines précédant W1D1 (à l'exception des transfusions dues à une perte de sang ou à une infection survenue entre 16 et 8 semaines avant W1D1)

7. Le sujet a un score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2
8. Femmes en âge de procréer (FCBP), définies comme une femme sexuellement mature qui :

1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale, ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée suite à un traitement contre le cancer ou l'aménorrhée due à d'autres raisons médicales n'exclut pas la possibilité de procréer) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire, a eu ses règles à à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents), doit :

• Avoir deux tests de grossesse négatifs comme vérifié par l'investigateur avant de commencer le traitement à l'étude (sauf si le test de grossesse de dépistage a été effectué dans les 72 heures suivant W1D1). Elle doit accepter les tests de grossesse en cours au cours de l'étude et après la fin du traitement de l'étude.

Si sexuellement actif, accepter d'utiliser et être en mesure de se conformer à une contraception hautement efficace1 sans interruption, 5 semaines avant de commencer le produit expérimental, pendant le traitement de l'étude (y compris les interruptions de dose) et pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement de l'étude.

• En cas d'allaitement, accepter d'arrêter l'allaitement avant la participation à l'étude et de ne pas reprendre l'allaitement après l'arrêt du traitement.

  9. Les sujets masculins doivent :

• Pratiquez une véritable abstinence2 (qui doit être revue avant chaque administration IP ou sur une base mensuelle [par exemple, en cas de retard de dose]) ou acceptez d'utiliser un préservatif (en latex ou sans latex, mais pas en [animal ] membrane) lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer tout en participant à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 12 semaines après l'arrêt du produit expérimental, même s'il a subi une vasectomie réussie.

Critère d'exclusion:

La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription :

1. Sujet avec l'un des traitements antérieurs suivants pour une maladie sous-jacente :

   • Agents modificateurs de la maladie (p. ex., médicament immunomodulateur [IMiD tels que le lénalidomide]) Sauf si le sujet a reçu ≤ 1 semaine de traitement avec un agent modificateur de la maladie ≥ 8 semaines à compter de W1D1, à la discrétion de l'investigateur.
   • Agents hypométhylants Les sujets peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur sous réserve que le sujet n'ait pas reçu plus de 2 injections de HMA. La dernière dose doit être ≥ 8 semaines à compter de la date de W1D1.
   • Luspatercept (ACE-536) ou sotatercept (ACE-011)
   • Greffe allogénique et/ou autologue de cellules hématopoïétiques
2. Sujet atteint de syndromes myélodysplasiques/néoplasmes myéloprolifératifs (MDS/MPN) selon la classification de l'OMS 2016 (c.-à-d., leucémie myélomonocytaire chronique (CMML), leucémie myéloïde chronique atypique (aCML), BCR-ABL12, leucémie myélomonocytaire juvénile (JMML), MDS/MPN avec sidéroblastes en anneau et thrombocytose (MDS/MPNRS-T), MDS/MPN inclassable.
3. Sujet avec un SMD secondaire, c'est-à-dire un SMD dont on sait qu'il est apparu à la suite d'une blessure chimique ou d'un traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie pour d'autres maladies.

4. Sujet présentant une anémie cliniquement significative due à une carence en fer, en vitamine B12 ou en folate, ou une anémie hémolytique auto-immune ou héréditaire, ou une hypothyroïdie, ou tout type de saignement ou de séquestration cliniquement significatif connu. Sujet souffrant d'anémie d'origine médicamenteuse (par exemple, mycophénolate).

   • La carence en fer doit être déterminée par une ferritine sérique < 100 μg/L et des tests supplémentaires si cliniquement indiqués (p. ex., saturation calculée de la transferrine [fer/capacité de liaison du fer total ≤ 20 %] ou coloration par aspiration de la moelle osseuse pour le fer).

5. Sujet ayant des antécédents connus de diagnostic d'AML

6. Sujet recevant l'un des traitements suivants dans les 8 semaines précédant W1D1 :

   • Agent ou traitement chimiothérapeutique cytotoxique anticancéreux
   • AES
   • Facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), sauf s'il est administré pour le traitement de la neutropénie fébrile
   • Thérapie immunosuppressive pour le SMD
   • Corticostéroïde systémique, sauf pour les sujets recevant une dose stable ou décroissante pendant ≥ 1 semaine avant W1D1 pour des affections médicales autres que le SMD
   • Autres facteurs de croissance hématopoïétiques érythrocytaires (p. ex., interleukine-3)
   • Androgènes, sauf pour traiter l'hypogonadisme
   • Hydroxyurée
   • Rétinoïdes oraux
   • Trioxyde d'arsenic
   • Interféron et interleukines
   • Médicament ou dispositif expérimental, ou thérapie approuvée pour une utilisation expérimentale (si 5 fois la demi-vie du médicament expérimental précédent dépasse 8 semaines, la période d'exclusion doit être prolongée jusqu'à 5 fois la demi-vie du médicament expérimental)
7. Sujet présentant une hypertension non contrôlée, définie comme des élévations répétées de la pression artérielle systolique (PAS) ≥ 150 mmHg et/ou de la pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mmHg malgré un traitement adéquat, ou ayant des antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.

8. Sujet présentant l'une des anomalies de laboratoire suivantes :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 500/μL (0,5 x 109/L)
   • Numération plaquettaire < 30 000/μL (30 x 109/L) (exclure les sujets pouvant présenter un risque de saignement, quelle que soit la numération plaquettaire. Cela inclut [mais n'est pas limité à] les sujets utilisant actuellement de l'aspirine ou de l'héparine, immédiatement après la chirurgie, ou provoque facilement des saignements tels que des saignements nasaux ou sous-cutanés ou un épisode antérieur de saignement majeur dont la cause n'a pas été traitée efficacement.)
   • Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 40 mL/min/1,73 m2
   • Aspartate aminotransférase sérique/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (AST/SGOT) ou alanine aminotransférase/transaminase glutamique pyruvique sérique (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN)
   • Bilirubine totale ≥ 2,0 x LSN. Des taux plus élevés sont acceptables s'ils peuvent être attribués à la destruction active des précurseurs des globules rouges dans la moelle osseuse (c'est-à-dire une érythropoïèse inefficace) ou en présence d'antécédents connus de syndrome de Gilbert.

9. Sujet ayant des antécédents de tumeurs malignes, autres que MDS, à moins que le sujet n'ait été indemne de la maladie depuis ≥ 5 ans. Cependant, les sujets présentant les antécédents/conditions concomitantes suivants sont autorisés s'ils sont considérés comme traités de manière curative :

   • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
   • Carcinome in situ du col de l'utérus
   • Carcinome in situ du sein
   • Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b en utilisant le système de stadification clinique tumeur, ganglions, métastases [TNM])
10. Sujet ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 8 semaines précédant W1D1. Les sujets doivent avoir complètement récupéré de toute intervention chirurgicale antérieure à W1D1
11. Sujet ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral (y compris accident vasculaire cérébral ischémique, embolique et hémorragique), accident ischémique transitoire, thrombose veineuse profonde (TVP ; y compris proximale et distale), embolie pulmonaire ou artérielle, thrombose artérielle ou autre thrombose veineuse dans les 6 mois précédant W1D1 Remarque : un antécédent de thrombophlébite superficielle n'est pas un critère d'exclusion.

12. Sujet présentant les affections cardiaques suivantes dans les 6 mois précédant W1D1 :

    infarctus du myocarde, angor non contrôlé, insuffisance cardiaque décompensée aiguë ou insuffisance cardiaque de classe III-IV de la New York Heart Association (NYHA), ou arythmie cardiaque non contrôlée, telle que déterminée par l'investigateur. Sujets avec une fraction d'éjection connue ˂ 35 %, confirmée par un échocardiogramme local (ECHO) ou une acquisition multi-fenêtres (MUGA) effectuée dans les 6 mois précédant W1D1.

13. Sujet présentant une infection fongique, bactérienne ou virale systémique non contrôlée (définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés, une thérapie antivirale et/ou un autre traitement).
14. Sujet avec le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu, des signes connus d'hépatite B infectieuse active et/ou des signes connus d'hépatite C active.
15. Sujet ayant des antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères ou d'hypersensibilité aux protéines recombinantes ou aux excipients du luspatercept (voir IB actuel).
16. Femelles gestantes ou allaitantes.
17. Le sujet a une condition médicale importante, une anomalie de laboratoire, une maladie psychiatrique, ou est considéré comme vulnérable par les réglementations locales (par exemple, emprisonné ou institutionnalisé) qui empêcherait le sujet de participer à l'étude.
18. - Le sujet a une condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
19. Le sujet a une condition ou reçoit des médicaments concomitants qui confondent la capacité d'interpréter les données de l'étude.