Een werkzaamheids- en veiligheidsonderzoek van luspatercept (ACE-536) voor de behandeling van bloedarmoede als gevolg van IPSS-R Myelodysplastische syndromen (MDS) met zeer laag, laag of gemiddeld risico bij Japanse proefpersonen die geen rode bloedceltransfusie nodig hebben

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan de volgende criteria voldoen om voor het onderzoek te worden ingeschreven:

1. Proefpersoon is ≥ 20 jaar oud op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF)
2. De proefpersoon moet een ICF begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
3. De proefpersoon is bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

4. Proefpersoon heeft een gedocumenteerde diagnose van MDS volgens de WHO 2016-classificatie die voldoet aan de IPSS-R-classificatie van ziekte met zeer laag, laag of gemiddeld risico, en:

   • < 5% blasten in het beenmerg

5. Proefpersoon heeft symptomatische anemie met gemiddelde Hgb-concentratie < 10,0 g/dL van 2 metingen (één uitgevoerd binnen 1 dag voorafgaand aan W1D1 en de andere uitgevoerd 7 tot 35 dagen voorafgaand aan W1D1) waarvoor geen RBC-transfusie nodig is. Als er meer dan één meting is in de periode van 7 tot 35 dagen voorafgaand aan W1D1, wordt de meest recente waarde gebruikt.

6. Onderwerp moet TI zijn, zoals gedocumenteerd door de volgende criteria:

   • Geen RBC-transfusie toegediend binnen 16 weken voorafgaand aan W1D1 (behalve transfusies als gevolg van bloedverlies of infectie die plaatsvonden tussen 16 en 8 weken voorafgaand aan W1D1)

7. Proefpersoon heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score van 0, 1 of 2
8. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd (FCBP), gedefinieerd als een seksueel volwassen vrouw die:

1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan, of 2) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (amenorroe na kankertherapie of amenorroe om andere medische redenen sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (dwz heeft menstruatie gehad bij op enig moment in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden), moet:

• Twee negatieve zwangerschapstesten hebben zoals geverifieerd door de onderzoeker voorafgaand aan het starten van de studietherapie (tenzij de screeningszwangerschapstest binnen 72 uur na W1D1 is gedaan). Ze moet akkoord gaan met doorlopende zwangerschapstesten tijdens de studie en na het einde van de studiebehandeling.

Als u seksueel actief bent, ga dan akkoord met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie1 zonder onderbreking, en zorg ervoor dat u hieraan kunt voldoen, 5 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksproduct, tijdens de studietherapie (inclusief dosisonderbrekingen) en gedurende 12 weken na stopzetting van de studietherapie.

• Als u borstvoeding geeft, stem dan ermee in om de borstvoeding te stoppen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en om de borstvoeding niet te hervatten na stopzetting van de behandeling.

  9. Mannelijke proefpersonen moeten:

• Oefen echte onthouding2 (die voorafgaand aan elke IP-toediening of op maandelijkse basis moet worden herzien [bijv. ] membraan) tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 12 weken na stopzetting van het onderzoeksproduct, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

De aanwezigheid van een van de volgende zaken zal een onderwerp uitsluiten van inschrijving:

1. Proefpersoon met een van de volgende eerdere behandelingen voor onderliggende ziekte:

   • Ziektemodificerende middelen (bijv. immuunmodulerend geneesmiddel [IMiD's zoals lenalidomide]) Behalve als de proefpersoon ≤ 1 week behandeling kreeg met een ziektemodificerend middel ≥ 8 weken vanaf W1D1, naar goeddunken van de onderzoeker.
   • Hypomethylerende middelen Proefpersonen kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden ingeschreven, op voorwaarde dat de proefpersoon niet meer dan 2 injecties met HMA heeft gekregen. De laatste dosis moet ≥ 8 weken zijn vanaf de datum van W1D1.
   • Luspatercept (ACE-536) of sotatercept (ACE-011)
   • Allogene en/of autologe hematopoietische celtransplantatie
2. Proefpersoon met myelodysplastische syndromen/myeloproliferatieve neoplasmata (MDS/MPN) volgens de WHO-classificatie van 2016 (d.w.z. chronische myelomonocytische leukemie (CMML), atypische chronische myeloïde leukemie (aCML), BCR-ABL12, juveniele myelomonocytische leukemie (JMML), MDS/MPN met ring sideroblasten en trombocytose (MDS/MPNRS-T), MDS/MPN niet te classificeren.
3. Proefpersoon met secundair MDS, dwz MDS waarvan bekend is dat het is ontstaan ​​als gevolg van chemisch letsel of behandeling met chemotherapie en/of bestraling voor andere ziekten.

4. Proefpersoon met bekende klinisch significante bloedarmoede als gevolg van ijzer-, vitamine B12- of folaatdeficiënties, of auto-immuun- of erfelijke hemolytische anemie, of hypothyreoïdie, of enige vorm van bekende klinisch significante bloeding of sequestratie. Proefpersoon met door geneesmiddelen veroorzaakte bloedarmoede (bijv. Mycofenolaat).

   • IJzertekort te bepalen door serumferritine < 100 μg/L en aanvullend onderzoek indien klinisch geïndiceerd (bijv. berekende transferrineverzadiging [ijzer/totaal ijzerbindend vermogen ≤ 20%] of beenmergaspiraatkleuring voor ijzer).

5. Proefpersoon met een bekende geschiedenis van de diagnose van AML

6. Proefpersoon die een van de volgende behandelingen onderging binnen 8 weken voorafgaand aan W1D1:

   • Antikanker cytotoxisch chemotherapeutisch middel of behandeling
   • ESA's
   • Granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF), tenzij gegeven voor de behandeling van febriele neutropenie
   • Immunosuppressieve therapie voor MDS
   • Systemische corticosteroïden, behalve voor proefpersonen op een stabiele of afnemende dosis gedurende ≥ 1 week voorafgaand aan W1D1 voor andere medische aandoeningen dan MDS
   • Andere RBC hematopoietische groeifactoren (bijv. Interleukine-3)
   • Androgenen, tenzij om hypogonadisme te behandelen
   • Hydroxyureum
   • Orale retinoïden
   • Arseentrioxide
   • Interferon en interleukinen
   • Onderzoeksgeneesmiddel of apparaat, of goedgekeurde therapie voor gebruik in onderzoek (als 5 keer de halfwaardetijd van het vorige onderzoeksgeneesmiddel langer is dan 8 weken, dan moet de tijd van uitsluiting worden verlengd tot 5 keer de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel)
7. Proefpersoon met ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als herhaalde verhogingen van de systolische bloeddruk (SBP) van ≥ 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mmHg ondanks adequate behandeling, of met een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.

8. Proefpersoon met een van de volgende laboratoriumafwijkingen:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 500/μL (0,5 x 109/L)
   • Aantal bloedplaatjes < 30.000/μl (30 x 109/l) (Sluit proefpersonen uit die mogelijk risico lopen op bloedingen, ongeacht het aantal bloedplaatjes. Dit omvat [maar is niet beperkt tot] proefpersonen die momenteel aspirine of heparine gebruiken, direct na de operatie, of gemakkelijk bloedingen veroorzaken zoals neusbloedingen of onderhuidse bloedingen of eerdere episoden van ernstige bloedingen waarbij de oorzaak niet effectief werd behandeld.)
   • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 40 ml/min/1,73 m2
   • Serumaspartaataminotransferase/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (AST/SGOT) of alanineaminotransferase/serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN)
   • Totaal bilirubine ≥ 2,0 x ULN. Hogere niveaus zijn acceptabel als deze kunnen worden toegeschreven aan actieve vernietiging van de voorloper van rode bloedcellen in het beenmerg (dwz ineffectieve erytropoëse) of in aanwezigheid van een bekende voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert.

9. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van maligniteiten, anders dan MDS, tenzij de proefpersoon ≥ 5 jaar vrij van de ziekte is. Proefpersonen met de volgende voorgeschiedenis/gelijktijdige aandoeningen zijn echter toegestaan, mits ze curatief worden behandeld:

   • Basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
   • Carcinoom in situ van de baarmoederhals
   • Carcinoom in situ van de borst
   • Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b met behulp van het klinische stadiëringssysteem tumor, knooppunten, metastase [TNM])
10. Onderwerp met een grote operatie binnen 8 weken voorafgaand aan W1D1. Proefpersonen moeten volledig hersteld zijn van een eerdere operatie voorafgaand aan W1D1
11. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (waaronder ischemisch, embolisch en hemorragisch cerebrovasculair accident), voorbijgaande ischemische aanval, diepe veneuze trombose (DVT; inclusief proximaal en distaal), long- of arteriële embolie, arteriële trombose of andere veneuze trombose binnen 6 maanden voorafgaand aan W1D1 Let op: eerdere oppervlakkige tromboflebitis is geen uitsluitingscriterium.

12. Proefpersoon met de volgende hartaandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan W1D1:

    myocardinfarct, ongecontroleerde angina pectoris, acuut gedecompenseerd hartfalen of New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV hartfalen, of ongecontroleerde hartritmestoornissen zoals bepaald door de onderzoeker. Onderwerpen met een bekende ejectiefractie ˂35%, bevestigd door een lokaal echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA) scan uitgevoerd binnen 6 maanden voorafgaand aan W1D1.

13. Proefpersoon met ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling).
14. Proefpersoon met bekend humaan immunodeficiëntievirus (hiv), bekend bewijs van actieve infectieuze hepatitis B en/of bekend bewijs van actieve hepatitis C.
15. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties of overgevoeligheid voor recombinante eiwitten of hulpstoffen in luspatercept (zie huidige IB).
16. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
17. Proefpersoon heeft een significante medische aandoening, laboratoriumafwijking, psychiatrische ziekte, of wordt door lokale regelgeving als kwetsbaar beschouwd (bijv. in de gevangenis of in een inrichting) waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen.
18. De proefpersoon heeft een aandoening, waaronder de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen.
19. De proefpersoon heeft een aandoening of krijgt gelijktijdig medicatie die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt.