En effekt- och säkerhetsstudie av Luspatercept (ACE-536) för behandling av anemi på grund av IPSS-R Myelodysplastiska syndrom med mycket låg, låg eller medelrisk (MDS) hos japanska personer som inte behöver transfusion av röda blodkroppar

Inklusionskriterier:

Försökspersoner måste uppfylla följande kriterier för att bli registrerade i studien:

1. Försökspersonen är ≥ 20 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF)
2. Försökspersonen måste förstå och frivilligt underteckna en ICF innan några studierelaterade bedömningar/procedurer genomförs.
3. Försökspersonen är villig och kapabel att följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.

4. Försökspersonen har en dokumenterad diagnos av MDS enligt WHO 2016 klassificering som uppfyller IPSS-R klassificeringen av mycket låg, låg eller medelrisk sjukdom, och:

   • < 5 % blaster i benmärg

5. Patienten har symtomatisk anemi med en genomsnittlig Hgb-koncentration < 10,0 g/dL från 2 mätningar (en utförd inom 1 dag före W1D1 och den andra utförd 7 till 35 dagar före W1D1) som inte kräver RBC-transfusion. Om det finns mer än en mätning under perioden 7 till 35 dagar före W1D1 kommer det senaste värdet att användas.

6. Ämnet måste vara TI, vilket dokumenteras av följande kriterier:

   • Ingen RBC-transfusion administrerad inom 16 veckor före W1D1 (förutom transfusioner på grund av blodförlust eller infektion som inträffade mellan 16 och 8 veckor före W1D1)

7. Försökspersonen har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng på 0, 1 eller 2
8. Kvinnor i fertil ålder (FCBP), definierade som en sexuellt mogen kvinna som:

1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal (amenorré efter cancerbehandling eller amenorré på grund av andra medicinska skäl utesluter inte fertilitet) under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens kl. när som helst under de föregående 24 månaderna i följd), måste:

• Ta två negativa graviditetstester som verifierats av utredaren innan studieterapi påbörjas (såvida inte screeninggraviditetstestet gjordes inom 72 timmar efter W1D1). Hon måste gå med på pågående graviditetstest under studiens gång och efter avslutad studiebehandling.

Om du är sexuellt aktiv, gå med på att använda och kunna följa högeffektiva preventivmedel1 utan avbrott, 5 veckor före start av prövningsprodukt, under studieterapin (inklusive dosavbrott) och i 12 veckor efter avslutad studieterapi.

• Om du ammar, gå med på att sluta amma innan du deltar i studien och att inte återuppta amningen efter avslutad behandling.

  9. Manliga ämnen måste:

• Utöva sann abstinens2 (som måste ses över före varje IP-administrering eller månadsvis [t.ex. vid dosförseningar]) eller gå med på att använda en kondom (latex eller icke-latex, men inte gjord av naturligt [djur] ] membran) under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder under deltagande i studien, under dosavbrott och i minst 12 veckor efter att prövningsprodukten avbrutits, även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi.

Exklusions kriterier:

Närvaron av något av följande kommer att utesluta ett ämne från registrering:

1. Patient med någon av följande tidigare behandlingar för underliggande sjukdom:

   • Sjukdomsmodifierande medel (t.ex. immunmodulerande läkemedel [IMiDs såsom lenalidomid]) Förutom om försökspersonen fick ≤ 1 veckas behandling med ett sjukdomsmodifierande medel ≥ 8 veckor från W1D1, enligt utredarens bedömning.
   • Hypometylerande medel. Försökspersoner kan registreras efter utredarens gottfinnande förutsatt att försökspersonen inte fått fler än 2 injektioner av HMA. Den sista dosen måste vara ≥ 8 veckor från datumet för W1D1.
   • Luspatercept (ACE-536) eller sotatercept (ACE-011)
   • Allogen och/eller autolog hematopoetisk celltransplantation
2. Patient med myelodysplastiska syndrom/myeloproliferativa neoplasmer (MDS/MPN) enligt WHO 2016-klassificering (dvs. kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), atypisk kronisk myeloisk leukemi (aCML), BCR-ABL12, juvenil myelomonocytisk leukemi (JMMMPN med leukemi) ringsideroblaster och trombocytos (MDS/MPNRS-T), MDS/MPN oklassificerbar.
3. Patient med sekundär MDS, dvs MDS som man vet har uppstått till följd av kemisk skada eller behandling med kemoterapi och/eller strålning för andra sjukdomar.

4. Patient med känd kliniskt signifikant anemi på grund av järn-, vitamin B12- eller folatbrist, eller autoimmun eller ärftlig hemolytisk anemi, eller hypotyreos, eller någon typ av känd kliniskt signifikant blödning eller sekvestrering. Person med läkemedelsinducerad anemi (t.ex. mykofenolat).

   • Järnbrist ska bestämmas med serumferritin < 100 μg/L och ytterligare testning om det är kliniskt indicerat (t.ex. beräknad transferrinmättnad [järn/total järnbindningskapacitet ≤ 20 %] eller benmärgsaspiratfärgning för järn).

5. Person med känd historia av diagnos av AML

6. Försöksperson som får någon av följande behandlingar inom 8 veckor före W1D1:

   • Anticancer cytotoxiskt kemoterapeutiskt medel eller behandling
   • ESAs
   • Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF), om den inte ges för behandling av febril neutropeni
   • Immunsuppressiv terapi för MDS
   • Systemisk kortikosteroid, förutom för försökspersoner på en stabil eller minskande dos i ≥ 1 vecka före W1D1 för andra medicinska tillstånd än MDS
   • Andra RBC hematopoetiska tillväxtfaktorer (t.ex. Interleukin-3)
   • Androgener, om inte för att behandla hypogonadism
   • Hydroxyurea
   • Orala retinoider
   • Arseniktrioxid
   • Interferon och interleukiner
   • Undersökningsläkemedel eller apparat, eller godkänd terapi för prövningsanvändning (om 5 gånger halveringstiden för det tidigare prövningsläkemedlet överstiger 8 veckor, bör uteslutningstiden förlängas upp till 5 gånger halveringstiden för prövningsläkemedlet)
7. Patient med okontrollerad hypertoni, definierad som upprepade förhöjningar av systoliskt blodtryck (SBP) på ≥ 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 100 mmHg trots adekvat behandling, eller med en historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.

8. Person med någon av följande laboratorieavvikelser:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) < 500/μL (0,5 x 109/L)
   • Trombocytantal < 30 000/μL (30 x 109/L) (Uteslut personer som kan löpa risk att blöda oavsett trombocytantal. Detta inkluderar [men är inte begränsat till] försökspersoner som för närvarande använder acetylsalicylsyra eller heparin, omedelbart efter operation, eller som lätt orsakar blödningar såsom näsblödning eller subkutan blödning eller tidigare episod av större blödningar där orsaken inte behandlades effektivt.)
   • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 40 ml/min/1,73 m2
   • Serumaspartataminotransferas/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (AST/SGOT) eller alaninaminotransferas/serumglutamin-pyrodruvtransaminas (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x övre normalgräns (ULN)
   • Totalt bilirubin ≥ 2,0 x ULN. Högre nivåer är acceptabla om dessa kan hänföras till aktiv destruktion av röda blodkroppsprekursorer i benmärgen (dvs ineffektiv erytropoes) eller i närvaro av känd historia av Gilberts syndrom.

9. Person med tidigare maligniteter, andra än MDS, såvida inte patienten har varit fri från sjukdomen i ≥ 5 år. Emellertid är ämnen med följande historia/samtidiga tillstånd tillåtna om de anses vara kurativt behandlade:

   • Basal- eller skivepitelcancer i huden
   • Karcinom in situ i livmoderhalsen
   • Karcinom in situ i bröstet
   • Oavsiktliga histologiska fynd av prostatacancer (T1a eller T1b med användning av tumör, noder, metastaser [TNM] kliniskt stadiesystem)
10. Person med större operation inom 8 veckor före W1D1. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig helt från någon tidigare operation före W1D1
11. Personer med en historia av cerebrovaskulär olycka (inklusive ischemisk, embolisk och hemorragisk cerebrovaskulär olycka), övergående ischemisk attack, djup ventrombos (DVT; inklusive proximal och distal), lung- eller arteriell emboli, arteriell trombos eller annan venös trombos inom 6 månader före W1D1 Obs: Tidigare ytlig tromboflebit är inte ett uteslutningskriterium.

12. Person med följande hjärttillstånd inom 6 månader före W1D1:

    hjärtinfarkt, okontrollerad angina, akut dekompenserad hjärtsvikt eller New York Heart Association (NYHA) klass III-IV hjärtsvikt, eller okontrollerad hjärtarytmi som bestämts av utredaren. Försökspersoner med en känd ejektionsfraktion ˂35 %, bekräftad av ett lokalt ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning utförd inom 6 månader före W1D1.

13. Patient med okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion (definieras som pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika, antiviral terapi och/eller annan behandling).
14. Patient med känt humant immunbristvirus (HIV), kända tecken på aktiv infektiös hepatit B och/eller kända tecken på aktiv hepatit C.
15. Patient med anamnes på allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner eller överkänslighet mot rekombinanta proteiner eller hjälpämnen i luspatercept (se aktuell IB).
16. Gravida eller ammande kvinnor.
17. Försökspersonen har något betydande medicinskt tillstånd, laboratorieavvikelser, psykiatrisk sjukdom eller anses vara sårbar enligt lokala bestämmelser (t.ex. fängslad eller institutionaliserad) som skulle hindra försökspersonen från att delta i studien.
18. Försökspersonen har något tillstånd, inklusive närvaron av laboratorieavvikelser, som utsätter patienten för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien.
19. Försökspersonen har något tillstånd eller får samtidig medicinering som förvirrar förmågan att tolka data från studien.