Badanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Luspaterceptu (ACE-536) w leczeniu niedokrwistości spowodowanej IPSS-R Zespoły mielodysplastyczne (MDS) o bardzo niskim, niskim lub pośrednim ryzyku u Japończyków, którzy nie wymagają transfuzji krwinek czerwonych

Kryteria przyjęcia:

Osoby biorące udział w badaniu muszą spełniać następujące kryteria:

1. Pacjent ma ≥ 20 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF)
2. Uczestnik musi zrozumieć i dobrowolnie podpisać ICF przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
3. Uczestnik chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.

4. Pacjent ma udokumentowaną diagnozę MDS zgodnie z klasyfikacją WHO 2016, która spełnia klasyfikację IPSS-R dla chorób o bardzo niskim, niskim lub pośrednim ryzyku oraz:

   • < 5% blastów w szpiku kostnym

5. Pacjent ma objawową niedokrwistość ze średnim stężeniem Hgb < 10,0 g/dl z 2 pomiarów (jeden wykonany w ciągu 1 dnia przed W1D1, a drugi wykonany 7 do 35 dni przed W1D1), która nie wymaga transfuzji krwinek czerwonych. Jeśli w okresie od 7 do 35 dni przed W1D1 istnieje więcej niż jeden pomiar, zostanie użyta najnowsza wartość.

6. Temat musi być TI, zgodnie z następującymi kryteriami:

   • Brak transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 16 tygodni przed W1D1 (z wyjątkiem transfuzji spowodowanych utratą krwi lub infekcją, które miały miejsce między 16 a 8 tygodniami przed W1D1)

7. Pacjent ma wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0, 1 lub 2
8. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP), definiowane jako dojrzała płciowo kobieta, która:

1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników, lub 2) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu onkologicznym lub brak miesiączki z innych przyczyn medycznych nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy), musi:

• Mieć dwa negatywne testy ciążowe potwierdzone przez badacza przed rozpoczęciem badanej terapii (chyba że przesiewowy test ciążowy został wykonany w ciągu 72 godzin od W1D1). Musi wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych w trakcie badania i po zakończeniu leczenia w ramach badania.

W przypadku aktywności seksualnej wyrazić zgodę na stosowanie i być w stanie przestrzegać wysoce skutecznej antykoncepcji1 bez przerwy przez 5 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym produktem, w trakcie terapii (w tym przerw w podawaniu) i przez 12 tygodni po przerwaniu leczenia w ramach badania.

• Jeśli karmisz piersią, zgódź się na zaprzestanie karmienia piersią przed udziałem w badaniu i niewznawianie karmienia piersią po przerwaniu leczenia.

  9. Mężczyźni muszą:

• Przestrzegaj prawdziwej abstynencji2 (którą należy sprawdzać przed każdym podaniem IP lub co miesiąc [np. ] błona śluzowa) podczas kontaktów seksualnych z ciężarną lub kobietą w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu, podczas przerw w podawaniu leku i przez co najmniej 12 tygodni po odstawieniu badanego produktu, nawet jeśli przeszedł skuteczną wazektomię.

Kryteria wyłączenia:

Obecność któregokolwiek z poniższych wykluczy przedmiot z rejestracji:

1. Pacjent, u którego stosowano wcześniej dowolne z poniższych metod leczenia choroby podstawowej:

   • Środki modyfikujące przebieg choroby (np. leki immunomodulujące [IMiD, takie jak lenalidomid]) Z wyjątkiem sytuacji, gdy pacjent otrzymał ≤ 1 tydzień leczenia środkiem modyfikującym przebieg choroby ≥ 8 tygodni od W1D1, według uznania badacza.
   • Środki hipometylujące Pacjenci mogą zostać włączeni według uznania badacza, pod warunkiem, że otrzymali nie więcej niż 2 wstrzyknięcia HMA. Ostatnia dawka musi być ≥ 8 tygodni od daty W1D1.
   • Luspatercept (ACE-536) lub sotatercept (ACE-011)
   • Allogeniczny i/lub autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych
2. Pacjent z zespołami mielodysplastycznymi/nowotworami mieloproliferacyjnymi (MDS/MPN) zgodnie z klasyfikacją WHO 2016 (tj. przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML), atypowa przewlekła białaczka szpikowa (aCML), BCR-ABL12, młodzieńcza białaczka mielomonocytowa (JMML), MDS/MPN z syderoblasty pierścieniowe i trombocytoza (MDS/MPNRS-T), MDS/MPN niesklasyfikowane.
3. Pacjent z wtórnym MDS, tj. MDS, o którym wiadomo, że powstał w wyniku urazu chemicznego lub chemioterapii i/lub radioterapii innych chorób.

4. Pacjent ze znaną klinicznie istotną niedokrwistością spowodowaną niedoborem żelaza, witaminy B12 lub kwasu foliowego lub autoimmunologiczną lub dziedziczną niedokrwistością hemolityczną lub niedoczynnością tarczycy lub jakimkolwiek znanym klinicznie istotnym krwawieniem lub sekwestracją. Podmiot z anemią wywołaną lekami (np. mykofenolanem).

   • Niedobór żelaza należy określić na podstawie stężenia ferrytyny w surowicy < 100 μg/l i dodatkowych badań, jeśli istnieją wskazania kliniczne (np. obliczone wysycenie transferyny [zdolność wiązania żelaza/żelaza całkowitego ≤ 20%] lub barwienie aspiratu szpiku kostnego na obecność żelaza).

5. Pacjent ze znaną historią rozpoznania AML

6. Podmiot otrzymujący którekolwiek z poniższych zabiegów w ciągu 8 tygodni przed W1D1:

   • Przeciwnowotworowy cytotoksyczny środek chemioterapeutyczny lub leczenie
   • ESA
   • Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), chyba że jest stosowany w leczeniu gorączki neutropenicznej
   • Terapia immunosupresyjna dla MDS
   • Kortykosteroid ogólnoustrojowy, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez ≥ 1 tydzień przed W1D1 w przypadku schorzeń innych niż MDS
   • Inne hematopoetyczne czynniki wzrostu RBC (np. Interleukina-3)
   • Androgeny, chyba że w leczeniu hipogonadyzmu
   • hydroksymocznik
   • Retinoidy doustne
   • Trójtlenek arsenu
   • Interferon i interleukiny
   • Badany lek lub urządzenie albo zatwierdzona terapia do użytku eksperymentalnego (jeśli 5-krotność okresu półtrwania poprzedniego badanego leku przekracza 8 tygodni, wówczas czas wykluczenia należy wydłużyć do 5-krotności okresu półtrwania badanego leku)
7. Pacjent z niekontrolowanym nadciśnieniem, zdefiniowanym jako powtarzające się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi (SBP) o ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowego ciśnienia krwi (DBP) ≥ 100 mmHg pomimo odpowiedniego leczenia lub z wywiadem przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.

8. Osoba z którąkolwiek z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 500/μl (0,5 x 109/l)
   • Liczba płytek krwi < 30 000/μl (30 x 109/l) (Wyłączyć pacjentów, u których może wystąpić ryzyko krwawienia niezależnie od liczby płytek krwi. Dotyczy to [między innymi] pacjentów stosujących obecnie aspirynę lub heparynę bezpośrednio po zabiegu chirurgicznym lub łatwo powodujących krwawienie, takie jak krwawienie z nosa lub krwawienie podskórne, lub poprzedni epizod poważnego krwawienia, którego przyczyna nie była skutecznie leczona.)
   • Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) < 40 ml/min/1,73 m2
   • Aminotransferaza asparaginianowa w surowicy / aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (AST/SGOT) lub aminotransferaza alaninowa / aminotransferaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x górna granica normy (GGN)
   • Bilirubina całkowita ≥ 2,0 x GGN. Wyższe poziomy są dopuszczalne, jeśli można je przypisać zniszczeniu aktywnych prekursorów krwinek czerwonych w szpiku kostnym (tj. nieefektywnej erytropoezie) lub w obecności znanej historii zespołu Gilberta.

9. Pacjent z wcześniejszą historią nowotworów złośliwych innych niż MDS, chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 5 lat. Jednak osoby z następującą historią / współistniejącymi schorzeniami są dozwolone, jeśli zostaną uznane za leczone:

   • Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
   • Rak in situ szyjki macicy
   • Rak in situ piersi
   • Przypadkowe stwierdzenie histologiczne raka gruczołu krokowego (T1a lub T1b przy użyciu systemu oceny klinicznej guza, węzłów, przerzutów [TNM])
10. Pacjent z poważną operacją w ciągu 8 tygodni przed W1D1. Pacjenci muszą całkowicie wyzdrowieć po wszelkich wcześniejszych operacjach przed W1D1
11. Pacjent z wywiadem incydentu naczyniowo-mózgowego (w tym niedokrwiennego, zatorowego i krwotocznego incydentu naczyniowo-mózgowego), przemijającego napadu niedokrwiennego, zakrzepicy żył głębokich (w tym proksymalnej i dystalnej), zatorowości płucnej lub tętniczej, zakrzepicy tętniczej lub innej zakrzepicy żylnej w ciągu 6 miesięcy przed W1D1 Uwaga: wcześniejsze zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych nie jest kryterium wykluczenia.

12. Osoba z następującymi chorobami serca w ciągu 6 miesięcy przed W1D1:

    zawał mięśnia sercowego, niekontrolowana dusznica bolesna, ostra zdekompensowana niewydolność serca lub niewydolność serca klasy III-IV wg NYHA lub niekontrolowane zaburzenia rytmu serca określone przez badacza. Pacjenci ze znaną frakcją wyrzutową ˂35%, potwierdzoną przez lokalny echokardiogram (ECHO) lub wielobramkowy skan (MUGA) wykonany w ciągu 6 miesięcy przed W1D1.

13. Pacjent z niekontrolowaną ogólnoustrojową infekcją grzybiczą, bakteryjną lub wirusową (zdefiniowaną jako utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia).
14. Osoba ze znanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), znanymi dowodami aktywnego zakaźnego zapalenia wątroby typu B i/lub znanymi dowodami aktywnego zapalenia wątroby typu C.
15. Pacjent z ciężkimi reakcjami alergicznymi lub anafilaktycznymi w wywiadzie lub nadwrażliwością na rekombinowane białka lub substancje pomocnicze zawarte w luspatercepcie (patrz aktualny IB).
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
17. Uczestnik ma jakikolwiek poważny stan medyczny, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, chorobę psychiczną lub jest uważany za osobę szczególnie narażoną na mocy lokalnych przepisów (np. więziony lub umieszczony w zakładzie), co uniemożliwiłoby uczestnikowi udział w badaniu.
18. Uczestnik ma jakikolwiek stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby uczestniczyć w badaniu.
19. Uczestnik cierpi na jakiekolwiek schorzenie lub otrzymuje jednocześnie leki, które utrudniają interpretację danych z badania.