Um estudo de eficácia e segurança do Luspatercept (ACE-536) para o tratamento da anemia devido a IPSS-R Síndromes mielodisplásicas (SMD) de risco muito baixo, baixo ou intermediário em indivíduos japoneses que não necessitam de transfusão de glóbulos vermelhos

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem satisfazer os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. O sujeito tem ≥ 20 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE)
2. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
3. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

4. O sujeito tem um diagnóstico documentado de MDS de acordo com a classificação da OMS 2016 que atende à classificação IPSS-R de doença de risco muito baixo, baixo ou intermediário e:

   • < 5% de blastos na medula óssea

5. O indivíduo tem anemia sintomática com concentração média de Hgb < 10,0 g/dL de 2 medições (uma realizada em 1 dia antes de W1D1 e a outra realizada de 7 a 35 dias antes de W1D1) que não requer transfusão de hemácias. Se houver mais de uma medição no período de 7 a 35 dias antes de W1D1, o valor mais recente será usado.

6. O assunto deve ser TI, conforme documentado pelos seguintes critérios:

   • Nenhuma transfusão de hemácias administrada dentro de 16 semanas antes de W1D1 (exceto transfusões devido a perda de sangue ou infecção que ocorreu entre 16 e 8 semanas antes de W1D1)

7. O indivíduo tem pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
8. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP), definidas como mulheres sexualmente maduras que:

1) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou 2) não foi naturalmente pós-menopáusica (amenorreia após terapia de câncer ou amenorreia devido a outras razões médicas não exclui potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (isto é, teve menstruação em qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos), deve:

• Ter dois testes de gravidez negativos conforme verificado pelo investigador antes de iniciar a terapia do estudo (a menos que o teste de gravidez de triagem tenha sido feito dentro de 72 horas após a S1D1). Ela deve concordar com o teste de gravidez contínuo durante o curso do estudo e após o final do tratamento do estudo.

Se sexualmente ativo, concorde em usar e seja capaz de cumprir uma contracepção altamente eficaz1 sem interrupção, 5 semanas antes de iniciar o produto experimental, durante a terapia do estudo (incluindo interrupções da dose) e por 12 semanas após a descontinuação da terapia do estudo.

• Se estiver amamentando, concorde em interromper a amamentação antes da participação no estudo e não retomar a amamentação após a interrupção do tratamento.

  9. Sujeitos do sexo masculino devem:

• Pratique a verdadeira abstinência2 (que deve ser revisada antes de cada administração de IP ou mensalmente [por exemplo, no caso de atrasos na dose]) ou concorde em usar um preservativo (látex ou não látex, mas não feito de natural [animal ] membrana) durante o contato sexual com uma mulher grávida ou com potencial para engravidar durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 12 semanas após a descontinuação do produto sob investigação, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

1. Indivíduo com qualquer um dos seguintes tratamentos anteriores para doenças subjacentes:

   • Agentes modificadores da doença (por exemplo, medicamento imunomodulador [IMiDs, como lenalidomida]) Exceto se o indivíduo recebeu ≤ 1 semana de tratamento com um agente modificador da doença ≥ 8 semanas a partir de W1D1, a critério do investigador.
   • Agentes hipometilantes Os sujeitos podem ser inscritos a critério do investigador, desde que o sujeito não tenha recebido mais de 2 injeções de HMA. A última dose deve ser ≥ 8 semanas a partir da data de W1D1.
   • Luspatercept (ACE-536) ou sotatercept (ACE-011)
   • Transplante alogênico e/ou autólogo de células hematopoiéticas
2. Indivíduo com síndromes mielodisplásicas/neoplasias mieloproliferativas (MDS/MPN) de acordo com a classificação da OMS 2016 (ou seja, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia mielóide crônica atípica (aCML), BCR-ABL12, leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), MDS/MPN com sideroblastos em anel e trombocitose (MDS/MPNRS-T), MDS/MPN inclassificáveis.
3. Indivíduo com SMD secundária, ou seja, SMD que se sabe ter surgido como resultado de lesão química ou tratamento com quimioterapia e/ou radiação para outras doenças.

4. Indivíduo com anemia clinicamente significativa conhecida devido a deficiências de ferro, vitamina B12 ou folato, ou anemia hemolítica autoimune ou hereditária, ou hipotireoidismo, ou qualquer tipo de sangramento ou sequestro clinicamente significativo conhecido. Indivíduo com anemia induzida por drogas (por exemplo, micofenolato).

   • Deficiência de ferro a ser determinada por ferritina sérica < 100 μg/L e testes adicionais se clinicamente indicado (por exemplo, saturação de transferrina calculada [ferro/capacidade total de ligação de ferro ≤ 20%] ou coloração de aspirado de medula óssea para ferro).

5. Sujeito com histórico conhecido de diagnóstico de LMA

6. Sujeito recebendo qualquer um dos seguintes tratamentos dentro de 8 semanas antes de W1D1:

   • Agente ou tratamento quimioterápico citotóxico anticancerígeno
   • ESAs
   • Fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), a menos que administrado para tratamento de neutropenia febril
   • Terapia imunossupressora para SMD
   • Corticosteróide sistêmico, exceto para indivíduos em dose estável ou decrescente por ≥ 1 semana antes de W1D1 para outras condições médicas que não SMD
   • Outros fatores de crescimento hematopoiético de hemácias (por exemplo, interleucina-3)
   • Andrógenos, exceto para tratar hipogonadismo
   • Hidroxiureia
   • Retinóides orais
   • trióxido de arsênico
   • Interferon e interleucinas
   • Medicamento ou dispositivo experimental, ou terapia aprovada para uso experimental (se 5 vezes a meia-vida do medicamento experimental anterior exceder 8 semanas, o tempo de exclusão deve ser estendido até 5 vezes a meia-vida do medicamento experimental)
7. Sujeito com hipertensão não controlada, definida como elevações repetidas da pressão arterial sistólica (PAS) de ≥ 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg, apesar do tratamento adequado, ou com história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.

8. Indivíduo com qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 500/μL (0,5 x 109/L)
   • Contagem de plaquetas < 30.000/μL (30 x 109/L) (Excluir indivíduos que possam estar em risco de sangramento independentemente da contagem de plaquetas. Isso inclui [mas não está limitado a] indivíduos que atualmente usam aspirina ou heparina, imediatamente após a cirurgia, ou facilmente causam sangramento, como sangramento nasal ou subcutâneo ou episódio anterior de sangramento importante em que a causa não foi tratada com eficácia.)
   • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 40 mL/min/1,73 m2
   • Aspartato aminotransferase sérica/transaminase glutâmica oxaloacética sérica (AST/SGOT) ou alanina aminotransferase/transaminase glutâmica pirúvica sérica (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x limite superior do normal (LSN)
   • Bilirrubina total ≥ 2,0 x LSN. Níveis mais altos são aceitáveis ​​se puderem ser atribuídos à destruição ativa do precursor dos glóbulos vermelhos na medula óssea (isto é, eritropoiese ineficaz) ou na presença de história conhecida de síndrome de Gilbert.

9. Indivíduo com história prévia de malignidades, exceto MDS, a menos que o indivíduo esteja livre da doença por ≥ 5 anos. No entanto, indivíduos com o seguinte histórico/condições concomitantes são permitidos se considerados como tratados curativamente:

   • Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
   • Carcinoma in situ do colo do útero
   • Carcinoma in situ da mama
   • Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b usando o sistema de estadiamento clínico tumor, linfonodos, metástase [TNM])
10. Indivíduo com cirurgia de grande porte dentro de 8 semanas antes de W1D1. Os indivíduos devem ter se recuperado completamente de qualquer cirurgia anterior antes de W1D1
11. Indivíduo com histórico de acidente vascular cerebral (incluindo acidente vascular cerebral isquêmico, embólico e hemorrágico), ataque isquêmico transitório, trombose venosa profunda (TVP; incluindo proximal e distal), embolia pulmonar ou arterial, trombose arterial ou outra trombose venosa nos 6 meses anteriores à W1D1 Observação: tromboflebite superficial prévia não é um critério de exclusão.

12. Sujeito com as seguintes condições cardíacas dentro de 6 meses antes de W1D1:

    infarto do miocárdio, angina não controlada, insuficiência cardíaca aguda descompensada ou insuficiência cardíaca Classe III-IV da New York Heart Association (NYHA) ou arritmia cardíaca não controlada, conforme determinado pelo investigador. Indivíduos com uma fração de ejeção conhecida ˂35%, confirmada por um ecocardiograma local (ECO) ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) realizada dentro de 6 meses antes de W1D1.

13. Indivíduo com infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica descontrolada (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento).
14. Indivíduo com vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, evidência conhecida de hepatite B infecciosa ativa e/ou evidência conhecida de hepatite C ativa.
15. Indivíduo com histórico de reações alérgicas ou anafiláticas graves ou hipersensibilidade a proteínas recombinantes ou excipientes do luspatercepte (ver IB atual).
16. Mulheres grávidas ou amamentando.
17. O sujeito tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial, doença psiquiátrica ou é considerado vulnerável pelos regulamentos locais (por exemplo, preso ou institucionalizado) que impediria o sujeito de participar do estudo.
18. O sujeito tem qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que colocam o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
19. O sujeito tem qualquer condição ou recebe medicação concomitante que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.