Eine Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von Luspatercept (ACE-536) zur Behandlung von Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittlerem Risiko nach IPSS-R bei japanischen Probanden, die keine Transfusion roter Blutkörperchen benötigen

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Der Proband ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) ≥ 20 Jahre alt
2. Der Proband muss eine ICF verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen / Verfahren durchgeführt werden.
3. Der Proband ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

4. Der Proband hat eine dokumentierte MDS-Diagnose gemäß der WHO-Klassifikation 2016, die der IPSS-R-Klassifikation einer Krankheit mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittlerem Risiko entspricht, und:

   • < 5 % Blasten im Knochenmark

5. Das Subjekt hat eine symptomatische Anämie mit einer mittleren Hgb-Konzentration < 10,0 g/dL aus 2 Messungen (eine innerhalb von 1 Tag vor W1D1 und die andere 7 bis 35 Tage vor W1D1 durchgeführt), die keine Erythrozytentransfusion erfordert. Wenn mehr als eine Messung im Zeitraum von 7 bis 35 Tagen vor W1D1 vorhanden ist, wird der neueste Wert verwendet.

6. Betreff muss TI sein, wie durch die folgenden Kriterien dokumentiert:

   • Keine RBC-Transfusion innerhalb von 16 Wochen vor W1D1 verabreicht (außer Transfusionen aufgrund von Blutverlust oder Infektionen, die zwischen 16 und 8 Wochen vor W1D1 aufgetreten sind)

7. Das Subjekt hat einen ECOG-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0, 1 oder 2
8. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP), definiert als geschlechtsreife Frau, die:

1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie oder Amenorrhoe aus anderen medizinischen Gründen schließt eine gebärfähige Fähigkeit nicht aus) (d jederzeit in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten), muss:

• Vor Beginn der Studientherapie zwei vom Prüfarzt verifizierte negative Schwangerschaftstests haben (es sei denn, der Screening-Schwangerschaftstest wurde innerhalb von 72 Stunden nach W1D1 durchgeführt). Sie muss einem fortlaufenden Schwangerschaftstest während des Studienverlaufs und nach Beendigung der Studienbehandlung zustimmen.

Wenn Sie sexuell aktiv sind, erklären Sie sich damit einverstanden, eine hochwirksame Empfängnisverhütung1 ohne Unterbrechung 5 Wochen vor Beginn des Prüfpräparats, während der Studientherapie (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für 12 Wochen nach Beendigung der Studientherapie anzuwenden und einzuhalten.

• Wenn Sie stillen, stimmen Sie zu, das Stillen vor der Teilnahme an der Studie zu beenden und das Stillen nach Beendigung der Behandlung nicht wieder aufzunehmen.

  9. Männliche Probanden müssen:

• Praktizieren Sie echte Abstinenz2 (die vor jeder IP-Verabreichung oder monatlich überprüft werden muss [z. B. im Falle von Dosisverzögerungen]) oder stimmen Sie der Verwendung eines Kondoms zu (Latex oder Nicht-Latex, aber nicht aus natürlichem [Tier ]-Membran) während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter während der Teilnahme an der Studie, während Dosisunterbrechungen und für mindestens 12 Wochen nach Absetzen des Prüfpräparats, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Einschreibung aus:

1. Subjekt mit einer der folgenden vorherigen Behandlungen für die Grunderkrankung:

   • Krankheitsmodifizierende Wirkstoffe (z. B. immunmodulatorische Arzneimittel [IMiDs wie Lenalidomid]) Außer wenn der Patient ≤ 1 Woche Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Wirkstoff ≥ 8 Wochen ab W1D1 erhielt, nach Ermessen des Prüfarztes.
   • Hypomethylierende Mittel Die Probanden können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden, sofern die Probanden nicht mehr als 2 HMA-Injektionen erhalten haben. Die letzte Dosis muss ≥ 8 Wochen ab dem Datum von W1D1 liegen.
   • Luspatercept (ACE-536) oder Sotatercept (ACE-011)
   • Allogene und/oder autologe hämatopoetische Zelltransplantation
2. Patienten mit myelodysplastischen Syndromen/myeloproliferativen Neoplasien (MDS/MPN) gemäß WHO-Klassifikation 2016 (d. h. chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML), atypische chronische myeloische Leukämie (aCML), BCR-ABL12, juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML), MDS/MPN mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (MDS/MPNRS-T), MDS/MPN nicht klassifizierbar.
3. Subjekt mit sekundärem MDS, dh MDS, von dem bekannt ist, dass es als Folge einer chemischen Verletzung oder Behandlung mit Chemotherapie und/oder Bestrahlung für andere Krankheiten aufgetreten ist.

4. Subjekt mit bekannter klinisch signifikanter Anämie aufgrund von Eisen-, Vitamin-B12- oder Folsäuremangel oder autoimmuner oder erblicher hämolytischer Anämie oder Hypothyreose oder jeder Art von bekannter klinisch signifikanter Blutung oder Sequestrierung. Subjekt mit medikamenteninduzierter Anämie (z. B. Mycophenolat).

   • Eisenmangel, bestimmt durch Serumferritin < 100 μg/l und zusätzliche Tests, falls klinisch indiziert (z. B. berechnete Transferrinsättigung [Eisen/Gesamteisenbindungskapazität ≤ 20 %] oder Knochenmarksaspiratfärbung für Eisen).

5. Subjekt mit bekannter Vorgeschichte der Diagnose von AML

6. Subjekt, das innerhalb von 8 Wochen vor W1D1 eine der folgenden Behandlungen erhält:

   • Zytotoxisches Chemotherapeutikum oder Behandlung gegen Krebs
   • ESAs
   • Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), sofern nicht zur Behandlung einer febrilen Neutropenie gegeben
   • Immunsuppressive Therapie bei MDS
   • Systemisches Kortikosteroid, außer bei Patienten mit einer stabilen oder abnehmenden Dosis für ≥ 1 Woche vor W1D1 für andere Erkrankungen als MDS
   • Andere blutbildende Erythrozyten-Wachstumsfaktoren (z. B. Interleukin-3)
   • Androgene, außer zur Behandlung von Hypogonadismus
   • Hydroxyharnstoff
   • Orale Retinoide
   • Arsentrioxid
   • Interferon und Interleukine
   • Prüfpräparat oder -gerät oder zugelassene Therapie für Prüfzwecke (wenn die 5-fache Halbwertszeit des vorherigen Prüfpräparats 8 Wochen überschreitet, sollte die Ausschlusszeit auf das 5-fache der Halbwertszeit des Prüfpräparats verlängert werden)
7. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, definiert als wiederholte Erhöhungen des systolischen Blutdrucks (SBP) von ≥ 150 mmHg und/oder des diastolischen Blutdrucks (DBP) ≥ 100 mmHg trotz angemessener Behandlung, oder mit einer Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.

8. Subjekt mit einer der folgenden Laboranomalien:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 500/μl (0,5 x 109/l)
   • Thrombozytenzahl < 30.000/μl (30 x 109/l) (Schließen Sie Patienten aus, bei denen unabhängig von der Thrombozytenzahl ein Blutungsrisiko besteht. Dies schließt [aber ist nicht beschränkt auf] Personen ein, die derzeit unmittelbar nach der Operation Aspirin oder Heparin einnehmen oder leicht Blutungen wie Nasenbluten oder subkutane Blutungen oder frühere Episoden schwerer Blutungen verursachen, bei denen die Ursache nicht wirksam behandelt wurde.)
   • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 40 ml/min/1,73 m2
   • Serum-Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) oder Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Gesamtbilirubin ≥ 2,0 x ULN. Höhere Konzentrationen sind akzeptabel, wenn diese auf eine aktive Zerstörung der Vorläufer der roten Blutkörperchen im Knochenmark (dh ineffektive Erythropoese) oder bei Vorliegen einer bekannten Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms zurückgeführt werden können.

9. Proband mit anderen bösartigen Erkrankungen als MDS in der Vorgeschichte, es sei denn, der Proband ist seit ≥ 5 Jahren frei von der Krankheit. Patienten mit den folgenden Vorgeschichten/gleichzeitigen Erkrankungen sind jedoch zulässig, wenn sie als kurativ behandelt gelten:

   • Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
   • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
   • Carcinoma in situ der Brust
   • Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs (T1a oder T1b unter Verwendung des klinischen Staging-Systems Tumor, Knoten, Metastasen [TNM])
10. Subjekt mit größerer Operation innerhalb von 8 Wochen vor W1D1. Die Probanden müssen sich vor W1D1 vollständig von einer früheren Operation erholt haben
11. Subjekt mit Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (einschließlich ischämischer, embolischer und hämorrhagischer zerebrovaskulärer Unfälle), transitorischer ischämischer Attacke, tiefer Venenthrombose (TVT; einschließlich proximal und distal), pulmonaler oder arterieller Embolie, arterieller Thrombose oder anderer venöser Thrombose innerhalb von 6 Monaten vor W1D1 Hinweis: Eine vorangegangene oberflächliche Thrombophlebitis ist kein Ausschlusskriterium.

12. Subjekt mit den folgenden Herzerkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor W1D1:

    Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina pectoris, akute dekompensierte Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz der Klassen III-IV der New York Heart Association (NYHA) oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, wie vom Prüfarzt festgestellt. Probanden mit einer bekannten Ejektionsfraktion von ˂35 %, bestätigt durch ein lokales Echokardiogramm (ECHO) oder einen Scan mit mehreren Gattern (MUGA), der innerhalb von 6 Monaten vor W1D1 durchgeführt wurde.

13. Subjekt mit unkontrollierter systemischer Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung).
14. Subjekt mit bekanntem humanem Immundefizienzvirus (HIV), bekanntem Hinweis auf aktive infektiöse Hepatitis B und/oder bekanntem Hinweis auf aktive Hepatitis C.
15. Subjekt mit schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine ​​oder Hilfsstoffe in Luspatercept in der Vorgeschichte (siehe aktuelle IB).
16. Schwangere oder stillende Frauen.
17. Der Proband hat einen signifikanten medizinischen Zustand, eine Laboranomalie, eine psychiatrische Erkrankung oder wird gemäß den örtlichen Vorschriften als gefährdet angesehen (z. B. inhaftiert oder in einer Institution), die den Probanden an der Teilnahme an der Studie hindern würde.
18. Der Proband hat einen Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
19. Das Subjekt hat eine Erkrankung oder erhält Begleitmedikation, die die Fähigkeit zur Interpretation von Daten aus der Studie beeinträchtigt.