Kardioneuroablace pro reflexní synkopu (ROMAN)

Úvod.

Reflexní synkopa v důsledku vazovagální reakce je nejčastější příčinou přechodné ztráty vědomí (TLOC) v běžné populaci. [1-4] Výrazně snižuje kvalitu života a může vést ke zranění. [5, 6] Mechanismus vazovagální synkopy (VVS) je komplexní. Jedním z nejdůležitějších mechanismů je zvýšená parasympatická aktivita spouštěná abnormálním mechanoreceptorovým reflexem a dalšími mechanismy. To vede k prodloužené asystolii a/nebo vazodilataci, což vede k synkopě. [7] Léčba VVS zůstává výzvou. Nefarmakologická léčba, jako je příjem tekutin a soli, vyhýbání se situacím spouštějícím synkopu nebo trénink náklonu, není u významné části subjektů se synkopou účinná. Farmakoterapie je ještě méně účinná. Synkopa se opakuje u 25–65 % pacientů. Alternativní terapií, zejména u pacientů s prodlouženou asystolií, je implantace kardiostimulátoru, doporučená doporučenými postupy u pacientů ve věku > 40 let s dokumentovanou spontánní kardioinhibiční VVS a závažnými příznaky. Trvalá stimulace je však neúčinná minimálně u 25 % pacientů. Kromě toho se VVS vyskytuje převážně u mladých lidí, u kterých je třeba se co nejvíce vyhnout permanentní stimulaci. [8-13] Potřeba nových možností léčby u VVS je tedy jasná.

Ablace fibrilace síní (FS) se úspěšně provádí již téměř dvě desetiletí. Kromě izolace plicních žil, která je základním kamenem ablace FS, je autonomní řízení srdce modifikováno ablací ganglionated plexi (GP). Je dobře zdokumentováno, že u některých pacientů ablace praktického lékaře zvyšuje úspěšnost ablace, zejména u pacientů s vagálně zprostředkovanou FS. Technika GP ablace, využívající především radiofrekvenční energii, je tedy dobře zavedená a bezpečná.

Na základě dat pocházejících z ablace praktického lékaře při výkonech FS byla tato metoda nedávno navržena pro pacienty s VVS. Postulovanými prospěšnými mechanismy ablace GP u VVS jsou útlum aktivity parasympatiku vedoucí k eliminaci nebo redukci reflexní asystolie a bradykardie. K dnešnímu dni několik sérií případů sestávajících z až 70 pacientů vykazovalo velmi slibné výsledky. [15-18]. Tato zkušenost je však omezena na několik center. Rovněž není známa optimální metodika výkonu, nazývaného kardioneuroablace (CNA) nebo kardioneuromodulace. Dosud neexistuje shoda v tom, kolik praktických lékařů, v obou síních nebo pouze v pravé síni, v jakém pořadí a v jakém rozsahu by mělo být ablaováno. Navíc nejsou jasné mechanismy odpovědné za příznivé účinky CNA ani metody hodnocení její účinnosti.

Cíl. Zhodnotit účinky CNA na srdeční autonomní regulaci a recidivy synkop u pacientů s VVS a porovnat tento nový přístup se standardní nefarmakologickou léčbou.

Hypotéza. CNA využívající ablaci GP způsobuje významné změny v autonomní kontrole srdce, převážně parasympatické vysazení, což je spojeno s dlouhodobou účinností výkonu a je výrazně účinnější než standardní nefarmakologická terapie.

Metody. Toto je otevřená, randomizovaná, kontrolovaná, prospektivní studie.

Studijní skupina. Mezi srpnem 2018 a červencem 2021 bude zařazeno 40 po sobě jdoucích pacientů s recidivující kardioinhibiční nebo smíšenou VVS.

Pacienti budou randomizováni do 2 skupin:

1. Léčebné rameno (n=20): CNA
2. Kontrolní rameno (n=20): standardní nefarmakologická léčba Pacientům z kontrolního ramene bude umožněn přechod do skupiny CNA, pokud dojde k synkopální epizodě navzdory dodržování nefarmakologických doporučení.

Počet 40 pacientů bude stačit k prokázání převahy CNA nad standardním přístupem za předpokladu, že účinnost CNA bude vyšší než 90 % a účinnost standardní nefarmakologické léčby bude 50 %.

Kritéria pro zařazení:

1. Alespoň jedna zdokumentovaná spontánní VVS během předchozích 12 měsíců nebo jedna synkopa v anamnéze vedoucí k poranění a minimálně 2 presynkopální příhody během předchozích 12 měsíců, refrakterní na všechny doporučené typy standardní léčby.
2. V případě chybějící dokumentace EKG během spontánní synkopy a anamnézy svědčící pro reflexní synkopu, alespoň 3 sekundy asystolie v důsledku sinusové zástavy nebo atrioventrikulárního bloku se synkopou nebo bradykardií
3. Sinusový rytmus při EKG a náklonovém testu
4. Výrazně snížená kvalita života v důsledku synkopy
5. Pozitivní odpověď na atropinový test
6. Získal písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Další možné a léčitelné příčiny synkopy, jako je významné srdeční onemocnění, srdeční arytmie nebo abnormality vertebro-bazilárních tepen
2. Anamnéza mrtvice nebo TIA
3. Historie kardiochirurgie
4. Kontraindikace ablace v pravé nebo levé síni

Kardioneuroablace Zákrok se provádí za mírné sedace (midazolam a fentanyl) za použití 3,5 mm irigovaného katétru (Navistar ThermoCool SmartTouch; Biosense Webster, Diamond Bar, Kalifornie, USA) s modulem kontaktní síly a elektroanatomickým systémem Carto 3 (Biosense Webster, Diamond Bar , Kalifornie, USA). Po získání transseptálního přístupu se vytvoří elektroanatomická mapa pravé (RA) a levé (LA) síně a provede se anatomická ablace GP. Ablace v RA je zahájena ze supero-posteriorní oblasti (GP pravé síně horní) do středo-zadní oblasti (GP zadní pravé síně). V LA je ablace zahájena v místě předního pravého GP a pokračuje směrem dolů podél přední části společného vestibula pravých plicních žil (PV), naproti pravostranným ablačním lézím. Nakonec je pod intrakardiální echokardiografickou kontrolou odstraněna oblast pravého dolního praktického lékaře v blízkosti RIPV. Pomocí této techniky nejsou ablaci praktických lékařů umístěných blízko levé PV. Využíváme čistě anatomický přístup bez identifikace praktického lékaře vysokofrekvenční stimulací nebo jinými zobrazovacími technikami.

Měření.

1. Před CNA:

   1. Detailní odebírání historie a posouzení způsobilosti
   2. Základní 12svodové EKG pro hodnocení srdeční frekvence, morfologie a trvání P vlny a PR intervalu
   3. 24hodinové Holterovo EKG pro hodnocení srdečního rytmu (střední, minimální, maximální, pauzy) a variability srdeční frekvence (HRV)
   4. Pasivní náklonový test (70 stupňů, 45 minut) ke splnění inkluzního kritéria a k posouzení výchozích autonomních parametrů, jako je HRV a citlivost baroreflexu (BRS) pomocí sekvenční metody. Tyto parametry budou vypočteny z 5minutových záznamů před a po ortostatické zátěži (náklonu).
   5. Atropinový test – pozitivní odpověď na intravenózní atropin v dávce 2 mg definovaná jako alespoň 30% zvýšení sinusové frekvence ve srovnání s výchozí hodnotou
   6. Hodnocení kvality života pomocí dotazníku SF-36
   7. Implantace Implantable Loop Recorder (ILR) 2-3 dny před CNA

2. Během CNA:

   1. Srdeční frekvence před a bezprostředně po CNA
   2. Epizody bradykardie (sinusová zástava nebo atrioventrokulární blokáda) při aplikaci RF u praktického lékaře.
   3. Standardní elektrofyziologické parametry (doba zotavení sinusového uzlu, korigovaná doba zotavení sinusu, refrakterní síňokomorový uzel, síňokomorové vedení – Wenckebachův bod, intervaly A-H a H-V) budou hodnoceny před bezprostředně po CNA
   4. Atropinový test (2 mg) bude opakován ihned po CNA.

3. Po CNA:

   1. 1-2 dny po standardním EKG CNA

   2. Sledování: 3, 12 a 24 měsíců po posouzení příznaků CNA bude provedeno 12svodové standardní EKG, kontrolní ILR, 24hodinové Holterovo EKG, tilt test a atropinový test. Kromě toho bude kvalita života hodnocena pomocí dotazníku SF-36

      Definice používané pro hodnocení účinnosti CNA:

      • Kompletní účinnost – žádná synkopa nebo presynkopa během dvou let sledování
      • Částečná účinnost – snížení počtu synkopálních (nebo presynkopálních) epizod nebo změna ze synkopálních na presynkopální epizody

      Primární koncový bod

      - Čas do první recidivy synkopy

      Sekundární koncové body

      • Synkopická zátěž (počet synkopálních epizod během dvou let)
      • Zátěž presynkopou (počet presynkopálních epizod během dvou let)
      • ILR: hodnocená srdeční frekvence a atrioventrikulární vedení, pokud se objeví synkopa
      • Změny autonomních parametrů vyvolané CNA
      • Prognostická hodnota autonomních parametrů.
      • Bezpečnost CNA: tamponáda, cévní mozková příhoda, poranění bráničního nervu, trvalá sinusová zástava, lokální krvácení nebo cévní komplikace související s cévním přístupem (hematom / arteriovenózní píštěl)

      Statistická analýza Výsledky budou prezentovány jako průměr ± SD nebo čísla a procenta. Rovněž budou vypočteny změny (∆) v analyzovaných parametrech vyvolané CNA. EKG, elektrofyziologické a autonomní parametry získané před a po CNA budou porovnány pomocí Studentova t-testu nebo Mann-Whitneyho testu, kde je to vhodné. Hodnoty analyzovaných parametrů v predikci účinnosti CNA budou hodnoceny pomocí výpočetní senzitivity, specificity, pozitivní a negativní prediktivní hodnoty. ROC křivky budou nakresleny za účelem stanovení optimálních hraničních bodů analyzovaných parametrů při predikci účinnosti CNA.

      Očekávané výsledky.

   1. CNA provedená technikou použitou v této studii je účinná u > 90 % pacientů.
   2. CNA-indukované změny v analyzovaných EKG a autonomních parametrech predikují účinnost CNA