Cardioneuroablation bei Reflexsynkope (ROMAN)

Einführung.

Reflexsynkopen aufgrund einer vasovagalen Reaktion sind die häufigste Ursache für vorübergehenden Bewusstseinsverlust (TLOC) in der Allgemeinbevölkerung. [1-4] Es beeinträchtigt die Lebensqualität deutlich und kann zu Verletzungen führen. [5, 6] Der Mechanismus der vasovagalen Synkope (VVS) ist komplex. Einer der wichtigsten Mechanismen ist die verstärkte parasympathische Aktivität, die durch abnormale Mechanorezeptorreflexe und andere Mechanismen ausgelöst wird. Dies führt zu verlängerter Asystolie und/oder Vasodilatation, was zu einer Synkope führt. [7] Die Behandlung von VVS bleibt eine Herausforderung. Nicht-pharmakologische Behandlungen wie Flüssigkeits- und Salzaufnahme, Vermeiden von Situationen, die eine Synkope auslösen, oder Neigungstraining sind bei einem erheblichen Anteil der Patienten mit Synkopen nicht wirksam. Pharmakotherapie ist noch weniger wirksam. Bei 25-65 % der Patienten kommt es erneut zu einer Synkope. Eine alternative Therapie, insbesondere bei Patienten mit verlängerter Asystolie, ist die Schrittmacherimplantation, die von den Leitlinien bei Patienten im Alter von > 40 Jahren mit dokumentierter spontaner kardioinhibitorischer VVS und schweren Symptomen empfohlen wird. Bei mindestens 25 % der Patienten ist die permanente Stimulation jedoch wirkungslos. Zudem tritt VVS überwiegend bei jungen Menschen auf, bei denen eine permanente Stimulation möglichst vermieden werden sollte. [8-13] Somit ist der Bedarf an neuen Behandlungsoptionen bei VVS klar.

Die Ablation bei Vorhofflimmern (AF) wird seit fast zwei Jahrzehnten erfolgreich durchgeführt. Abgesehen von der Pulmonalvenenisolierung, die ein Eckpfeiler der AF-Ablation ist, wird die autonome Kontrolle des Herzens durch die Ablation von ganglionierten Plexi (GP) modifiziert. Es ist gut dokumentiert, dass die GP-Ablation bei einigen Patienten die Erfolgsrate der Ablation erhöht, insbesondere bei Patienten mit vagal vermitteltem Vorhofflimmern. Daher ist die Technik der GP-Ablation, die hauptsächlich Hochfrequenzenergie verwendet, gut etabliert und sicher.

Basierend auf Daten aus GP-Ablationen während AF-Eingriffen wurde diese Methode kürzlich für Patienten mit VVS vorgeschlagen. Die postulierten vorteilhaften Mechanismen der GP-Ablation bei VVS sind die Abschwächung der parasympathischen Aktivität, die zur Eliminierung oder Reduktion von Reflexasystolie und Bradykardie führt. Bisher zeigten einige Fallserien mit bis zu 70 Patienten sehr vielversprechende Ergebnisse. [15-18]. Diese Erfahrung ist jedoch auf wenige Zentren beschränkt. Auch die optimale Methodik des Verfahrens, Cardioneuroablation (CNA) oder Cardioneuromodulation genannt, ist nicht bekannt. Es besteht noch kein Konsens darüber, wie viele GPs in beiden Vorhöfen oder nur im rechten Vorhof in welcher Reihenfolge und in welchem ​​Umfang abgetragen werden sollen. Darüber hinaus sind die Mechanismen, die für die vorteilhaften Wirkungen von CNA verantwortlich sind, sowie die Methoden zur Bewertung seiner Wirksamkeit nicht klar.

Ziel. Bewertung der Auswirkungen von CNA auf die kardiale autonome Regulation und Synkopenrezidive bei Patienten mit VVS und Vergleich dieses neuartigen Ansatzes mit einer nicht-pharmakologischen Standardbehandlung.

Hypothese. CNA mit GP-Ablation verursacht signifikante Veränderungen in der autonomen Kontrolle des Herzens, überwiegend parasympathischen Rückzug, was mit der langfristigen Wirksamkeit des Verfahrens verbunden ist und signifikant effektiver ist als die nicht-pharmakologische Standardtherapie.

Methoden. Dies ist eine offene, randomisierte, kontrollierte, prospektive Studie.

Studiengruppe. Zwischen August 2018 und Juli 2021 werden 40 konsekutive Patienten mit rezidivierender kardioinhibitorischer oder gemischter VVS eingeschlossen.

Die Patienten werden in 2 Gruppen randomisiert:

1. Behandlungsarm (n=20): CNA
2. Kontrollarm (n=20): Nicht-pharmakologische Standardbehandlung Die Patienten aus dem Kontrollarm dürfen in die CNA-Gruppe wechseln, wenn trotz Einhaltung der nicht-pharmakologischen Empfehlungen eine Synkopenepisode auftritt.

Die Anzahl von 40 Patienten reicht aus, um die Überlegenheit von CNA gegenüber dem Standardansatz zu demonstrieren, vorausgesetzt, dass die Wirksamkeit von CNA über 90 % und die Wirksamkeit der nicht-pharmakologischen Standardbehandlung 50 % beträgt.

Einschlusskriterien:

1. Mindestens ein dokumentiertes spontanes VVS in den vorangegangenen 12 Monaten oder eine Synkope in der Anamnese, die zu einer Verletzung führte, und mindestens 2 präsynkopale Ereignisse in den vorangegangenen 12 Monaten, die auf alle empfohlenen Arten der Standardbehandlung nicht ansprachen.
2. Bei fehlender EKG-Dokumentation während einer spontanen Synkope und Anamnese, die auf eine Reflexsynkope hindeutet, mindestens 3 Sekunden Asystolie aufgrund eines Sinusarrests oder eines atrioventrikulären Blocks mit Synkope oder Bradykardie
3. Sinusrhythmus während EKG und Neigungstest
4. Signifikant verminderte Lebensqualität aufgrund von Synkopen
5. Positive Reaktion auf Atropin-Test
6. Einholung einer schriftlichen Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Andere mögliche und behandelbare Ursachen von Synkopen wie schwere Herzerkrankungen, Herzrhythmusstörungen oder Anomalien der vertebro-basiliaren Arterien
2. Geschichte von Schlaganfall oder TIA
3. Geschichte der Herzchirurgie
4. Kontraindikationen für die Ablation im rechten oder linken Vorhof

Cardioneuroablation Das Verfahren wird unter leichter Sedierung (Midazolam und Fentanyl) unter Verwendung eines 3,5-mm-Katheters mit bewässerter Spitze (Navistar ThermoCool SmartTouch; Biosense Webster, Diamond Bar, Kalifornien, USA) mit Kontaktkraftmodul und elektroanatomischem System Carto 3 (Biosense Webster, Diamond Bar) durchgeführt , Kalifornien, USA). Nach transseptalem Zugang wird eine elektroanatomische Karte des rechten (RA) und linken (LA) Vorhofs erstellt und eine anatomisch basierte Ablation des GP durchgeführt. Die Ablation in der RA wird vom supero-posterioren Bereich (oberer rechter atrialer GP) bis zum mittleren posterioren Bereich (posteriorer rechter atrialer GP) gestartet. In der LA beginnt die Ablation an der Stelle des vorderen rechten GP und wird entlang des vorderen Teils eines gemeinsamen Vestibulums der rechten Lungenvene (PV) nach unten fortgesetzt, gegenüber den rechtsseitigen Ablationsläsionen. Schließlich wird der Bereich des rechten unteren GP in der Nähe des RIPV unter intrakardialer Echokardiographiekontrolle abgetragen. Unter Verwendung dieser Technik werden GPs, die sich in der Nähe des linken PV befinden, nicht abgetragen. Wir verwenden einen rein anatomischen Ansatz ohne Identifizierung des Hausarztes durch Hochfrequenzstimulation oder andere bildgebende Verfahren.

Messungen.

1. Vor CNA:

   1. Ausführliche Anamneseerhebung und Eignungsfeststellung
   2. Baseline 12-Kanal-EKG zur Beurteilung der Herzfrequenz, Morphologie und Dauer der P-Welle und des PR-Intervalls
   3. 24-Stunden-Holter-EKG zur Beurteilung des Herzrhythmus (Mittelwert, Minimum, Maximum, Pausen) und der Herzfrequenzvariabilität (HRV).
   4. Passiver Neigungstest (70 Grad, 45 Minuten) zur Erfüllung des Einschlusskriteriums und zur Beurteilung von Basislinien-autonomen Parametern wie HRV und Baroreflexempfindlichkeit (BRS) unter Verwendung der sequentiellen Methode. Diese Parameter werden aus 5-minütigen Aufzeichnungen vor und nach orthostatischer Belastung (Neigung) berechnet.
   5. Atropin-Test – positive Reaktion auf intravenöses Atropin in einer Dosis von 2 mg, definiert als mindestens 30 % Anstieg der Sinusrate im Vergleich zum Ausgangswert
   6. Bewertung der Lebensqualität mit dem SF-36-Fragebogen
   7. Implantable Loop Recorder (ILR)-Implantation 2-3 Tage vor CNA

2. Während CNA:

   1. Herzfrequenz vor und unmittelbar nach CNA
   2. Bradykardie-Episoden (Sinusstillstand oder atrioventrokulärer Block) während der Anwendung von RF beim Hausarzt.
   3. Elektrophysiologische Standardparameter (Erholungszeit des Sinusknotens, korrigierte Erholungszeit des Sinusknotens, refraktärer atrioventrikulärer Knoten, atrioventrikuläre Überleitung – Wenckebach-Punkt, A-H- und H-V-Intervalle) werden vor und unmittelbar nach CNA bewertet
   4. Der Atropintest (2 mg) wird unmittelbar nach CNA wiederholt.

3. Nach CNA:

   1. 1-2 Tage nach CNA-Standard-EKG

   2. Nachsorge: 3, 12 und 24 Monate nach CNA-Beurteilung der Symptome, 12-Kanal-Standard-EKG, Kontroll-ILR, 24-Stunden-Holter-EKG, Neigungstest und Atropintest werden durchgeführt. Zusätzlich wird die Lebensqualität mit dem SF-36-Fragebogen bewertet

      Für die CNA-Wirksamkeitsbewertung verwendete Definitionen:

      • Vollständige Wirksamkeit – keine Synkope oder Präsynkope während der zweijährigen Nachbeobachtung
      • Teilwirksamkeit – Verringerung der Anzahl synkopaler (oder präsynkopaler) Episoden oder Wechsel von synkopalen zu präsynkopalen Episoden

      Primärer Endpunkt

      - Zeit bis zum ersten Wiederauftreten der Synkope

      Sekundäre Endpunkte

      • Synkopenlast (Anzahl synkopischer Episoden in zwei Jahren)
      • Präsynkopenlast (Anzahl der präsynkopalen Episoden in zwei Jahren)
      • ILR: bewertete Herzfrequenz und atrioventrikuläre Überleitung, wenn eine Synkope auftritt
      • CNA-induzierte Veränderungen autonomer Parameter
      • Prognosewert autonomer Parameter.
      • Sicherheit von CNA: Tamponade, Schlaganfall, Zwerchfellverletzung, permanenter Sinusarrest, lokale Blutungen oder vaskuläre Komplikationen im Zusammenhang mit dem Gefäßzugang (Hämatom / arteriovenöse Fistel)

      Statistische Analyse Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Zahlen und Prozentsätze dargestellt. Auch CNA-induzierte Änderungen (∆) in analysierten Parametern werden berechnet. Die vor und nach der CNA erhaltenen EKG-, elektrophysiologischen und autonomen Parameter werden gegebenenfalls mit dem Student-t-Test oder dem Mann-Whitney-Test verglichen. Die Werte der analysierten Parameter zur Vorhersage der CNA-Wirksamkeit werden durch Berechnung der Sensitivität, Spezifität, des positiven und negativen Vorhersagewerts bewertet. Die ROC-Kurven werden gezeichnet, um optimale Cut-off-Punkte der analysierten Parameter bei der Vorhersage der CNA-Wirksamkeit festzulegen.

      Voraussichtliche Ergebnisse.

   1. CNA, die mit der in der vorliegenden Studie verwendeten Technik durchgeführt wird, ist bei > 90 % der Patienten wirksam.
   2. CNA-induzierte Veränderungen in analysierten EKG- und autonomen Parametern sagen die CNA-Wirksamkeit voraus