Cardioneuroablatie voor reflexsyncope (ROMAN)

Invoering.

Reflexsyncope als gevolg van vasovagale reactie is de meest voorkomende oorzaak van voorbijgaand bewustzijnsverlies (TLOC) in de algemene bevolking. [1-4] Het vermindert de kwaliteit van leven aanzienlijk en kan leiden tot letsel. [5, 6] Het mechanisme van vasovagale syncope (VVS) is complex. Een van de belangrijkste mechanismen is verbeterde parasympathische activiteit veroorzaakt door abnormale mechanoreceptorreflex en andere mechanismen. Dit leidt tot langdurige asystolie en/of vasodilatatie, resulterend in syncope. [7] Behandeling van VVS blijft een uitdaging. Niet-medicamenteuze behandelingen zoals vocht- en zoutinname, het vermijden van situaties die syncope veroorzaken of kanteltraining zijn niet effectief bij een aanzienlijk deel van de proefpersonen met syncope. Farmacotherapie is nog minder effectief. Syncope komt terug bij 25-65% van de patiënten. Alternatieve therapie, vooral bij patiënten met langdurige asystolie, is de implantatie van een pacemaker, aanbevolen door de richtlijnen bij patiënten ouder dan 40 jaar met gedocumenteerde spontane cardio-inhiberende VVS en ernstige symptomen. Permanente stimulatie is echter niet effectief bij ten minste 25% van de patiënten. Daarnaast komt VVS vooral voor bij jongeren bij wie permanente pacing zoveel mogelijk vermeden dient te worden. [8-13] De behoefte aan nieuwe behandelingsopties in VVS is dus duidelijk.

Ablatie voor atriumfibrilleren (AF) wordt al bijna twee decennia met succes uitgevoerd. Afgezien van de isolatie van de longader, een hoeksteen van AF-ablatie, wordt de autonome controle van het hart gewijzigd door ablatie van ganglionaire plexi (GP). Het is goed gedocumenteerd dat bij sommige patiënten huisartsablatie het slagingspercentage van ablatie verhoogt, vooral bij patiënten met vagaal gemedieerd AF. De techniek van GP-ablatie, die voornamelijk gebruikmaakt van radiofrequentie-energie, is dus goed ingeburgerd en veilig.

Op basis van gegevens afkomstig van huisartsablatie tijdens AF-procedures, is deze methode onlangs voorgesteld voor patiënten met VVS. De gepostuleerde gunstige mechanismen van GP-ablatie bij VVS zijn verzwakking van parasympathische activiteit, wat leidt tot eliminatie of vermindering van reflexasystolie en bradycardie. Tot op heden lieten enkele casusreeksen van tot wel 70 patiënten veelbelovende resultaten zien. [15-18]. Deze ervaring is echter beperkt tot enkele centra. Ook is de optimale methodologie van de procedure, genaamd cardioneuroablatie (CNA) of cardioneuromodulatie, niet bekend. Er is nog geen consensus over hoeveel huisartsen, in beide atria of alleen in het rechter atrium, in welke volgorde en in welke mate geablateerd moeten worden. Bovendien zijn de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de gunstige effecten van CNA en de methoden om de werkzaamheid ervan te beoordelen, niet duidelijk.

Doel. Om de effecten van CNA op cardiale autonome regulatie en recidieven van syncope bij patiënten met VVS te beoordelen, en om deze nieuwe benadering te vergelijken met standaard niet-farmacologische behandeling.

Hypothese. CNA met behulp van GP-ablatie veroorzaakt significante veranderingen in de autonome controle van het hart, voornamelijk parasympathische terugtrekking, wat geassocieerd is met de langetermijneffectiviteit van de procedure, en is significant effectiever dan standaard niet-farmacologische therapie.

methoden. Dit is een open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde, prospectieve studie.

Studiegroep. Tussen augustus 2018 en juli 2021 zullen veertig opeenvolgende patiënten met recidiverende cardio-inhibitorische of gemengde VVS worden geïncludeerd.

De patiënten worden gerandomiseerd in 2 groepen:

1. Behandelarm (n=20): CNA
2. Controle-arm (n=20): standaard niet-medicamenteuze behandeling De patiënten uit de controle-arm mogen overstappen naar de CNA-groep als er syncope optreedt ondanks naleving van de niet-farmacologische aanbevelingen.

Het aantal van 40 patiënten zal voldoende zijn om de superioriteit van CNA ten opzichte van de standaardbenadering aan te tonen, ervan uitgaande dat de effectiviteit van CNA meer dan 90% zal zijn en de effectiviteit van de standaard niet-farmacologische behandeling 50%.

Inclusiecriteria:

1. Ten minste één gedocumenteerde spontane VVS gedurende de voorgaande 12 maanden of één syncope in de geschiedenis die leidde tot letsel en minimaal 2 presyncopale gebeurtenissen gedurende de voorgaande 12 maanden, refractair voor alle aanbevolen soorten standaardbehandeling.
2. In geval van gebrek aan ECG-documentatie tijdens spontane syncope en geschiedenis die reflexsyncope suggereert, ten minste 3 seconden asystolie als gevolg van sinusarrest of atrioventriculair blok met syncope of bradycardie
3. Sinusritme tijdens ECG- en kanteltest
4. Aanzienlijk verminderde kwaliteit van leven door syncope
5. Positieve respons op atropinetest
6. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen.

Uitsluitingscriteria:

1. Andere mogelijke en behandelbare oorzaken van syncope, zoals significante hartziekte, hartritmestoornissen of afwijkingen van vertebro-basiliaire slagaders
2. Geschiedenis van een beroerte of TIA
3. Geschiedenis van hartchirurgie
4. Contra-indicaties voor ablatie in het rechter of linker atrium

Cardioneuroablatie De procedure wordt uitgevoerd onder lichte sedatie (midazolam en fentanyl) met behulp van een 3,5 mm katheter met geïrrigeerde punt (Navistar ThermoCool SmartTouch; Biosense Webster, Diamond Bar, California, VS) met contactkrachtmodule en elektroanatomisch systeem Carto 3 (Biosense Webster, Diamond Bar , Californië, VS). Nadat transseptale toegang is verkregen, wordt een elektro-anatomische kaart van het rechter (RA) en linker (LA) atrium gemaakt en wordt anatomisch gebaseerde ablatie van de huisarts uitgevoerd. Ablatie in de RA wordt gestart vanuit het supero-posterieure gebied (supero-posterieure huisarts) naar het midden-posterieure gebied (posterieure rechter atriale huisarts). In de LA wordt de ablatie gestart op de plaats van de voorste rechter huisarts en wordt deze naar beneden voortgezet langs het voorste deel van een gemeenschappelijk vestibulum van de rechter longaders (PV), tegenover de rechtszijdige ablatielaesies. Ten slotte wordt het gebied van de rechter inferieure huisarts, dicht bij de RIPV, geablateerd onder controle van intracardiale echocardiografie. Met deze techniek worden huisartsen die zich dicht bij de linker PV bevinden niet geablateerd. We gebruiken een puur anatomische benadering zonder identificatie van huisarts door hoogfrequente stimulatie of andere beeldvormende technieken.

Afmetingen.

1. Voor CNA:

   1. Gedetailleerde anamnese en beoordeling van geschiktheid
   2. Baseline 12-afleidingen ECG voor beoordeling van de hartslag, morfologie en duur van de P-top en PR-interval
   3. 24-uurs Holter-ECG voor beoordeling van hartritme (gemiddeld, minimaal, maximaal, pauzes) en hartslagvariabiliteit (HRV)
   4. Passieve kanteltest (70 graden, 45 minuten) om te voldoen aan het inclusiecriterium en om baseline autonome parameters zoals HRV en baroreflexgevoeligheid (BRS) te beoordelen met behulp van de sequentiële methode. Deze parameters worden berekend op basis van opnames van 5 minuten voor en na orthostatische belasting (kanteling).
   5. Atropine-test - positieve respons op intraveneus atropine in een dosis van 2 mg, gedefinieerd als een toename van ten minste 30% van de sinusfrequentie in vergelijking met de uitgangswaarde
   6. Beoordeling van de kwaliteit van leven met behulp van de SF-36-vragenlijst
   7. Implanteerbare Loop Recorder (ILR) implantatie 2-3 dagen voor CNA

2. Tijdens CNA:

   1. Hartslag voor en direct na CNA
   2. Episodes van bradycardie (sinusstilstand of atrioventroculair blok) tijdens toepassing van RF op huisarts.
   3. Standaard elektrofysiologische parameters (hersteltijd van de sinusknoop, gecorrigeerde hersteltijd van de sinus, refractaire atrioventriculaire knoop, atrioventriculaire geleiding - Wenckebach-punt, A-H- en HV-intervallen) zullen worden beoordeeld vóór een onmiddellijk na CNA
   4. De atropinetest (2 mg) wordt onmiddellijk na CNA herhaald.

3. Na CNA:

   1. 1-2 dagen na CNA standaard ECG

   2. Follow-up: 3, 12 en 24 maanden na CNA-beoordeling van symptomen, 12-afleidingen standaard-ECG, controle ILR, 24-uurs Holter-ECG, kanteltest en atropinetest zullen worden uitgevoerd. Bovendien zal de kwaliteit van leven worden beoordeeld met behulp van de SF-36-vragenlijst

      Definities die worden gebruikt voor de beoordeling van de werkzaamheid van CNA:

      • Volledige werkzaamheid - geen syncope of presyncope gedurende twee jaar follow-up
      • Gedeeltelijke werkzaamheid - vermindering van het aantal syncopale (of presyncopale) episodes of verandering van syncopale naar presyncopale episodes

      Primair eindpunt

      - Tijd tot eerste herhaling van syncope

      Secundaire eindpunten

      • Syncope-belasting (aantal syncope-episoden gedurende twee jaar)
      • Presyncope belasting (aantal presyncopale episodes gedurende twee jaar)
      • ILR: beoordeelde hartslag en atrioventriculaire geleiding als syncope optreedt
      • CNA-geïnduceerde veranderingen in autonome parameters
      • Prognostische waarde van autonome parameters.
      • Veiligheid van CNA: tamponade, beroerte, middenrifzenuwbeschadiging, permanente sinusarrest, lokale bloeding of vasculaire complicaties gerelateerd aan vasculaire toegang (hematoom / arterioveneuze fistel)

      Statistische analyse Resultaten worden gepresenteerd als gemiddelde ± SD of getallen en percentages. Ook CNA-geïnduceerde veranderingen(∆) in geanalyseerde parameters zullen berekend worden. De ECG, elektrofysiologische en autonome parameters verkregen voor en na CNA zullen worden vergeleken met behulp van student t-test of Mann-Whitney-test waar van toepassing. De waarden van geanalyseerde parameters bij het voorspellen van CNA-werkzaamheid zullen worden beoordeeld door berekening van gevoeligheid, specificiteit, positieve en negatieve voorspellende waarde. De ROC-curven zullen worden getekend om optimale afkappunten van geanalyseerde parameters vast te stellen bij het voorspellen van de CNA-werkzaamheid.

      Verwachte resultaten.

   1. CNA uitgevoerd met de techniek die in dit onderzoek wordt gebruikt, is effectief bij > 90% van de patiënten.
   2. CNA-geïnduceerde veranderingen in geanalyseerd ECG en autonome parameters voorspellen CNA-werkzaamheid