Cardioneuroablazione per sincope riflessa (ROMAN)

Introduzione.

La sincope riflessa dovuta a reazione vasovagale è la causa più frequente di perdita transitoria di coscienza (TLOC) nella popolazione generale. [1-4] Riduce notevolmente la qualità della vita e può portare a lesioni. [5, 6] Il meccanismo della sincope vasovagale (VVS) è complesso. Uno dei meccanismi più importanti è l'aumento dell'attività parasimpatica innescata da un riflesso meccanorecettoriale anomalo e altri meccanismi. Questo porta a prolungata asistolia e/o vasodilatazione, con conseguente sincope. [7] Il trattamento della VVS rimane una sfida. Il trattamento non farmacologico come l'assunzione di liquidi e sale, l'evitare situazioni che scatenano la sincope o l'addestramento al tilt non è efficace in una percentuale significativa di soggetti con sincope. La farmacoterapia è ancora meno efficace. La sincope ricorre nel 25-65% dei pazienti. La terapia alternativa, soprattutto nei pazienti con asistolia prolungata, è l'impianto di pacemaker, raccomandato dalle linee guida nei pazienti di età > 40 anni con VVS cardioinibitoria spontanea documentata e sintomi gravi. Tuttavia, la stimolazione permanente risulta inefficace in almeno il 25% dei pazienti. Inoltre, la VVS si verifica prevalentemente nei giovani nei quali il pacing permanente dovrebbe essere evitato il più possibile. [8-13] Pertanto, la necessità di nuove opzioni terapeutiche nella VVS è chiara.

L'ablazione per la fibrillazione atriale (FA) è stata eseguita con successo per quasi due decenni. Oltre all'isolamento della vena polmonare che è una pietra miliare dell'ablazione della FA, il controllo autonomo del cuore è modificato dall'ablazione dei plessi ganglionari (GP). È stato ben documentato che in alcuni pazienti l'ablazione GP aumenta il tasso di successo dell'ablazione, specialmente nei pazienti con FA vago-mediata. Pertanto, la tecnica dell'ablazione GP, che utilizza principalmente l'energia a radiofrequenza, è ben consolidata e sicura.

Sulla base dei dati provenienti dall'ablazione GP durante le procedure FA, questo metodo è stato recentemente proposto per i pazienti con VVS. I meccanismi benefici postulati dell'ablazione GP nella VVS sono l'attenuazione dell'attività parasimpatica, che porta all'eliminazione o alla riduzione dell'asistolia riflessa e della bradicardia. Ad oggi, alcune serie di casi composti da un massimo di 70 pazienti hanno dimostrato risultati molto promettenti. [15-18]. Tuttavia, questa esperienza è limitata a pochi centri. Inoltre, la metodologia ottimale della procedura, chiamata cardioneuroablazione (CNA) o cardioneuromodulazione, non è nota. Non c'è ancora consenso su quanti MMG, in entrambi gli atri o solo nell'atrio destro, in quale ordine e in quale misura dovrebbero essere ablati. Inoltre, i meccanismi responsabili degli effetti benefici del CNA così come i metodi per valutarne l'efficacia non sono chiari.

Scopo. Valutare gli effetti del CNA sulla regolazione autonomica cardiaca e sulle recidive di sincope nei pazienti con VVS e confrontare questo nuovo approccio con il trattamento non farmacologico standard.

Ipotesi. Il CNA che utilizza l'ablazione GP provoca cambiamenti significativi nel controllo autonomo del cuore, prevalentemente ritiro parasimpatico, che è associato all'efficacia a lungo termine della procedura ed è significativamente più efficace della terapia non farmacologica standard.

Metodi. Questo è uno studio prospettico in aperto, randomizzato, controllato.

Gruppo di studio. Quaranta pazienti consecutivi con VVS ricorrente cardioinibitoria o mista saranno inclusi tra agosto 2018 e luglio 2021.

I pazienti saranno randomizzati in 2 gruppi:

1. Braccio di trattamento (n=20): CNA
2. Braccio di controllo (n=20): trattamento non farmacologico standard I pazienti del braccio di controllo potranno passare al gruppo CNA se si verifica un episodio sincopale nonostante l'aderenza alle raccomandazioni non farmacologiche.

Il numero di 40 pazienti sarà sufficiente per dimostrare la superiorità del CNA rispetto all'approccio standard, assumendo che l'efficacia del CNA sarà superiore al 90% e l'efficacia del trattamento non farmacologico standard sarà del 50%.

Criterio di inclusione:

1. Almeno una VVS spontanea documentata durante i 12 mesi precedenti o una sincope nella storia che ha portato a lesioni e almeno 2 eventi presincopali durante i 12 mesi precedenti, refrattari a tutti i tipi raccomandati di trattamento standard.
2. In caso di mancanza di documentazione ECG durante sincope spontanea e storia che suggerisce sincope riflessa, almeno 3 secondi di asistolia dovuta ad arresto sinusale o blocco atrioventricolare con sincope o bradicardia
3. Ritmo sinusale durante ECG e tilt test
4. Diminuzione significativa della qualità della vita a causa della sincope
5. Risposta positiva al test dell'atropina
6. Ottenuto il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Altre possibili e curabili cause di sincope come cardiopatie significative, aritmie cardiache o anomalie delle arterie vertebro-basiliari
2. Storia di ictus o TIA
3. Storia della cardiochirurgia
4. Controindicazioni all'ablazione nell'atrio destro o sinistro

Cardioneuroablazione La procedura viene eseguita sotto lieve sedazione (midazolam e fentanyl) utilizzando un catetere con punta irrigata da 3,5 mm (Navistar ThermoCool SmartTouch; Biosense Webster, Diamond Bar, California, USA) con modulo di forza di contatto e sistema elettroanatomico Carto 3 (Biosense Webster, Diamond Bar , California, Stati Uniti). Dopo aver ottenuto l'accesso transettale, viene creata una mappa elettroanatomica dell'atrio destro (RA) e sinistro (LA) e viene eseguita l'ablazione anatomica del GP. L'ablazione nell'AR inizia dall'area supero-posteriore (GP atriale destro superiore), all'area medio-posteriore (GP atriale destro posteriore). Nel LA, l'ablazione inizia nel sito del GP anteriore destro e continua verso il basso lungo la parte anteriore di un vestibolo comune delle vene polmonari destre (PV), di fronte alle lesioni di ablazione del lato destro. Infine, l'area del GP inferiore destro, vicino al RIPV viene ablata sotto controllo ecocardiografico intracardiaco. Utilizzando questa tecnica, i medici di base situati vicino al PV sinistro non vengono ablati. Utilizziamo un approccio anatomico puro senza identificazione del GP mediante stimolazione ad alta frequenza o altre tecniche di imaging.

Misure.

1. Prima del CNA:

   1. Anamnesi dettagliata e valutazione dell'idoneità
   2. ECG basale a 12 derivazioni per la valutazione della frequenza cardiaca, la morfologia e la durata dell'onda P e dell'intervallo PR
   3. ECG Holter delle 24 ore per la valutazione del ritmo cardiaco (media, minimo, massimo, pause) e della variabilità della frequenza cardiaca (HRV)
   4. Test di inclinazione passivo (70 gradi, 45 minuti) per soddisfare il criterio di inclusione e valutare i parametri autonomici di base come HRV e sensibilità baroriflessa (BRS) utilizzando il metodo sequenziale. Questi parametri saranno calcolati da registrazioni di 5 minuti prima e dopo lo stress ortostatico (inclinazione).
   5. Test dell'atropina - risposta positiva all'atropina per via endovenosa in una dose di 2 mg definita come aumento di almeno il 30% della frequenza sinusale rispetto al valore basale
   6. Valutazione della qualità della vita mediante il questionario SF-36
   7. Impianto di Loop Recorder impiantabile (ILR) 2-3 giorni prima della CNA

2. Durante CNA:

   1. Frequenza cardiaca prima e immediatamente dopo CNA
   2. Episodi di bradicardia (arresto sinusale o blocco atrio-ventroculare) durante l'applicazione di RF al medico di famiglia.
   3. I parametri elettrofisiologici standard (tempo di recupero del nodo del seno, tempo di recupero del seno corretto, nodo atrio-ventricolare refrattario, conduzione atrio-ventricolare - punto di Wenckebach, intervalli A-H e H-V) saranno valutati prima e immediatamente dopo CNA
   4. Il test dell'atropina (2 mg) sarà ripetuto immediatamente dopo il CNA.

3. Dopo CNA:

   1. 1-2 giorni dopo l'ECG standard CNA

   2. Follow-up: 3, 12 e 24 mesi dopo la valutazione CNA dei sintomi, verranno eseguiti ECG standard a 12 derivazioni, ILR di controllo, ECG Holter 24 ore, test di inclinazione e test dell'atropina. Inoltre, la qualità della vita sarà valutata utilizzando il questionario SF-36

      Definizioni utilizzate per la valutazione dell'efficacia del CNA:

      • Efficacia completa - nessuna sincope o presincope durante i due anni di follow-up
      • Efficacia parziale - riduzione del numero di episodi sincopali (o presincopali) o passaggio da episodi sincopali a episodi presincopali

      Punto finale primario

      - Tempo alla prima recidiva di sincope

      Endpoint secondari

      • Carico sincope (numero di episodi sincopali durante due anni)
      • Carico presincope (numero di episodi presincopali durante due anni)
      • ILR: valutazione della frequenza cardiaca e della conduzione atrio-ventricolare in caso di sincope
      • Cambiamenti indotti dal CNA nei parametri autonomici
      • Valore prognostico dei parametri autonomici.
      • Sicurezza del CNA: tamponamento, ictus, lesione del nervo frenico, arresto sinusale permanente, sanguinamento locale o complicanze vascolari legate all'accesso vascolare (ematoma/fistola arterovenosa)

      Analisi statistica I risultati saranno presentati come media ± DS o numeri e percentuali. Saranno calcolate anche le variazioni (∆) indotte dal CNA nei parametri analizzati. I parametri ECG, elettrofisiologici e autonomici ottenuti prima e dopo CNA saranno confrontati utilizzando il test t di Student o il test di Mann-Whitney, se del caso. I valori dei parametri analizzati nella previsione dell'efficacia del CNA saranno valutati calcolando sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo. Le curve ROC saranno disegnate al fine di stabilire punti di cut-off ottimali dei parametri analizzati nel predire l'efficacia del CNA.

      Risultati previsti.

   1. Il CNA eseguito con la tecnica utilizzata nel presente studio è efficace in > 90% dei pazienti.
   2. I cambiamenti indotti dal CNA nell'ECG analizzato e nei parametri autonomici predicono l'efficacia del CNA