Kardioneuroablasjon for Reflex Syncope (ROMAN)

Introduksjon.

Reflekssynkope på grunn av vasovagal reaksjon er den hyppigste årsaken til forbigående bevissthetstap (TLOC) i befolkningen generelt. [1-4] Det reduserer livskvaliteten markant og kan føre til skade. [5, 6] Mekanismen for vasovagal synkope (VVS) er kompleks. En av de viktigste mekanismene er økt parasympatisk aktivitet utløst av unormal mekanoreseptorrefleks og andre mekanismer. Dette fører til langvarig asystoli og/eller vasodilatasjon, noe som resulterer i synkope. [7] Behandling av VVS er fortsatt en utfordring. Ikke-medikamentell behandling som væske- og saltinntak, unngåelse av situasjoner som utløser synkope eller vippetrening er ikke effektivt hos en betydelig andel av forsøkspersonene med synkope. Farmakoterapi er enda mindre effektivt. Synkope kommer tilbake hos 25-65 % av pasientene. Alternativ behandling, spesielt hos pasienter med langvarig asystoli, er pacemakerimplantasjon, anbefalt av retningslinjene hos pasienter i alderen > 40 år med dokumentert spontan kardiohemmende VVS og alvorlige symptomer. Imidlertid forekommer permanent pacing ineffektiv hos minst 25 % av pasientene. I tillegg forekommer VVS hovedsakelig hos unge personer hvor permanent pacing bør unngås så mye som mulig. [8-13] Dermed er behovet for nye behandlingstilbud i VVS klart.

Ablasjon for atrieflimmer (AF) har vært vellykket utført i nesten to tiår. Bortsett fra pulmonal veneisolasjon som er en hjørnestein i AF-ablasjon, modifiseres den autonome kontrollen av hjertet ved ablasjon av ganglionated plexi (GP). Det er godt dokumentert at hos noen pasienter øker fastlegeablasjon suksessraten for ablasjon, spesielt hos pasienter med vagalt mediert AF. Teknikken for GP-ablasjon, hovedsakelig ved bruk av radiofrekvent energi, er derfor godt etablert og sikker.

Basert på data som kommer fra fastlegeablasjon under AF-prosedyrer, har denne metoden nylig blitt foreslått for pasienter med VVS. De postulerte fordelaktige mekanismene ved fastlegeablasjon i VVS er demping av parasympatisk aktivitet, noe som fører til eliminering eller reduksjon av refleks asystole og bradykardi. Til dags dato har noen få caseserier bestående av opptil 70 pasienter vist svært lovende resultater. [15-18]. Denne opplevelsen er imidlertid begrenset til noen få sentre. Den optimale metoden for prosedyren, kalt kardioneuroablasjon (CNA) eller kardioneuromodulasjon, er heller ikke kjent. Det er foreløpig ikke enighet om hvor mange fastleger, i begge atriene eller kun i høyre atrium, i hvilken rekkefølge og i hvilken grad som skal ableres. Dessuten er mekanismer som er ansvarlige for gunstige effekter av CNA så vel som metoder som vurderer dens effektivitet ikke klare.

Mål. For å vurdere effekten av CNA på kardial autonom regulering og synkope-residiv hos pasienter med VVS, og å sammenligne denne nye tilnærmingen med standard ikke-farmakologisk behandling.

Hypotese. CNA ved bruk av fastlegeablasjon forårsaker betydelige endringer i autonom kontroll av hjertet, hovedsakelig parasympatisk abstinens, som er assosiert med langsiktig effekt av prosedyren, og er betydelig mer effektiv enn standard ikke-farmakologisk terapi.

Metoder. Dette er en åpen, randomisert, kontrollert, prospektiv studie.

Studie gruppe. Førti påfølgende pasienter med tilbakevendende kardiohemmende eller blandet VVS vil bli inkludert mellom august 2018 og juli 2021.

Pasientene vil bli randomisert i 2 grupper:

1. Behandlingsarm (n=20): CNA
2. Kontrollarm (n=20): standard ikke-farmakologisk behandling Pasientene fra kontrollarmen vil få gå over til CNA-gruppen dersom synkopal episode oppstår til tross for overholdelse av de ikke-farmakologiske anbefalingene.

Antallet 40 pasienter vil være nok til å demonstrere overlegenhet av CNA over standard tilnærming, forutsatt at effektiviteten av CNA vil være over 90 %, og effektiviteten til standard ikke-farmakologisk behandling vil være 50 %.

Inklusjonskriterier:

1. Minst én dokumentert spontan VVS i løpet av de foregående 12 månedene eller én synkope i historien som førte til skade og minimum 2 presynkopale hendelser i løpet av de foregående 12 månedene, refraktær for alle anbefalte typer standardbehandling.
2. Ved manglende EKG-dokumentasjon under spontan synkope og historie som tyder på reflekssynkope, minst 3 sekunders asystoli på grunn av sinusstans eller atrioventrikulær blokkering med synkope eller bradykardi
3. Sinusrytme under EKG og tilttest
4. Betydelig redusert livskvalitet på grunn av synkope
5. Positiv respons på atropintest
6. Innhentet skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Andre mulige og behandlingsbare årsaker til synkope som signifikant hjertesykdom, hjertearytmi eller abnormiteter i vertebro-basiliar arterier
2. Historie med hjerneslag eller TIA
3. Historie om hjertekirurgi
4. Kontraindikasjoner for ablasjon i høyre eller venstre atrium

Kardioneuroablasjon Prosedyren utføres under mild sedasjon (midazolam og fentanyl) ved bruk av et 3,5 mm irrigert spisskateter (Navistar ThermoCool SmartTouch; Biosense Webster, Diamond Bar, California, USA) med kontaktkraftmodul og elektroanatomisk system Carto 3 (Biosense Webster, Diamond Bar , California, USA). Etter å ha fått transseptal tilgang opprettes et elektroanatomisk kart over høyre (RA) og venstre (LA) atrium og anatomisk basert ablasjon av fastlegen utføres. Ablasjon i RA startes fra supero-posterior område (superior høyre atrial GP), til middle-posterior område (posterior høyre atrial GP). I LA startes ablasjon på stedet til fremre høyre fastlege og fortsettes nedover langs fremre del av en felles vestibulum av høyre lungevener (PV), motsatt av de høyresidige ablasjonslesjonene. Til slutt ablateres området til høyre nedre lege, nær RIPV, under intrakardial ekkokardiografikontroll. Ved å bruke denne teknikken ablateres ikke fastleger som ligger nær venstre PV. Vi bruker en ren anatomisk tilnærming uten identifikasjon av fastlege ved høyfrekvent stimulering eller andre bildeteknikker.

Målinger.

1. Før CNA:

   1. Detaljert historikk og vurdering av valgbarhet
   2. Baseline 12-avlednings EKG for hjertefrekvensvurdering, morfologi og varighet av P-bølgen og PR-intervall
   3. 24-timers Holter-EKG for vurdering av hjerterytme (gjennomsnitt, minimal, maksimal, pauser) og hjertefrekvensvariabilitet (HRV).
   4. Passiv tilttest (70 grader, 45 minutter) for å oppfylle inklusjonskriteriet og for å vurdere baseline autonome parametere som HRV og baroreflekssensitivitet (BRS) ved bruk av sekvensiell metode. Disse parameterne vil bli beregnet fra 5 min opptak før og etter ortostatisk stress (tilt).
   5. Atropintest - positiv respons på intravenøs atropin i en dose på 2 mg definert som minst 30 % økning i sinusfrekvens sammenlignet med baselineverdi
   6. Vurdering av livskvalitet ved hjelp av SF-36 spørreskjema
   7. Implantable Loop Recorder (ILR) implantasjon 2-3 dager før CNA

2. Under CNA:

   1. Hjertefrekvens før og rett etter CNA
   2. Episoder av bradykardi (sinusstans eller atrio-ventrokulær blokkering) under påføring av RF til fastlege.
   3. Standard elektrofysiologiske parametere (sinusknutegjenopprettingstid, korrigert sinusrestitusjonstid, refraktær atrioventrikkelknute, atrioventrikulær ledning - Wenckebachpunkt, A-H og H-V intervaller) vil bli vurdert før en umiddelbart etter CNA
   4. Atropintest (2 mg) vil bli gjentatt umiddelbart etter CNA.

3. Etter CNA:

   1. 1-2 dager etter CNA standard EKG

   2. Oppfølging: 3, 12 og 24 måneder etter CNA-vurdering av symptomer vil det bli utført 12 avlednings standard EKG, kontroll ILR, 24-timers Holter EKG, tilt test og atropin test. I tillegg vil livskvalitet bli vurdert ved hjelp av SF-36 spørreskjema

      Definisjoner brukt for CNA-effektivitetsvurdering:

      • Fullstendig effekt - ingen synkope eller presynkope i løpet av to års oppfølging
      • Delvis effekt - reduksjon av antall synkopale (eller presynkopale) episoder eller endring fra synkopale til presynkopale episoder

      Primært endepunkt

      - Tid for første synkope-redivisjon

      Sekundære endepunkter

      • Synkopebyrde (antall synkopale episoder i løpet av to år)
      • Presynkope-byrde (antall presynkopale episoder i løpet av to år)
      • ILR: vurdert hjertefrekvens og atrioventrikulær ledning dersom synkope oppstår
      • CNA-induserte endringer i autonome parametere
      • Prognostisk verdi av autonome parametere.
      • Sikkerhet ved CNA: tamponade, hjerneslag, nerveskade, permanent bihulestans, lokal blødning eller vaskulære komplikasjoner relatert til vaskulær tilgang (hematom / arteriovenøs fistel)

      Statistisk analyse Resultatene vil bli presentert som gjennomsnitt ± SD eller tall og prosenter. Også CNA-induserte endringer(∆) i analyserte parametere vil bli beregnet. EKG, elektrofysiologiske og autonome parametere oppnådd før og etter CNA vil bli sammenlignet med student t-test eller Mann-Whitney test der det er hensiktsmessig. Verdiene av analyserte parametere for å forutsi CNA-effektivitet vil bli vurdert ved å beregne sensitivitet, spesifisitet, positiv og negativ prediktiv verdi. ROC-kurvene vil bli tegnet for å etablere optimale grensepunkter for analyserte parametere for å forutsi CNA-effektivitet.

      Forventede resultater.

   1. CNA utført med teknikk brukt i denne studien er effektiv hos > 90 % av pasientene.
   2. CNA-induserte endringer i analysert EKG og autonome parametere forutsier CNA-effektivitet