RCT trojité terapie s inhibitorem protonové pumpy vs. Vonoprazan pro Helicobacter pylori gastritidu (TRIVON)

Všechny subjekty, které se dostaví k endoskopii, budou vyšetřeny. Souhlas bude převzat od subjektů, které mají podstoupit gastroskopii. Budou získány biopsie žaludku k testování přítomnosti H. pylori pomocí rychlého CLO testu a na kultivaci a citlivost. Na základě odhadované prevalence H. pylori ve výši 20 % se zaměřujeme na screening přibližně 1000 subjektů na H. pylori pomocí rychlého CLO testu během gastroskopie.

Jedinci, kteří mají negativní CLO test během endoskopie, budou vyloučeni ze studie a budou podle toho vedeni jejich lékařem.

Do studie budou poté zařazeni jedinci, u kterých se na základě testu CLO potvrdí, že mají gastritidu H. pylori.

Pacienti s diagnostikovanou H. pylori pozitivní (n=252) budou zařazeni do čtyř studijních skupin:

• Skupina A: Omeprazol 20 mg dvakrát denně / Amoxicilin 1 g dvakrát denně / Clarithromycin 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů
• Skupina B: Esomperazol 20 mg dvakrát denně / Amoxicilin 1 g dvakrát denně / Clarithromycin 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů
• Skupina C: Rabeprazol 20 mg dvakrát denně / Amoxicilin 1 g dvakrát denně / Clarithromycin 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů
• Skupina D: Vonoprazan 20 mg dvakrát denně / Amoxicillin 1 g dvakrát denně / Clarithromycin 500 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů

Randomizační kódy budou generovány počítačovým programem a všechny kódy jsou umístěny do zapečetěných neprůhledných obálek a uchovávány nezávislým biostatistikem. Po získání informovaného souhlasu by vyšetřovatelé zavolali výzkumného asistenta, aby otevřel obálku pro přidělený režim. Poměr alokace pro skupiny TTV a TTP je 1:1, v každé skupině je 126 pacientů. V rámci skupiny TTP bude rozdělení pacientů do každého ze tří PPI (Omeprazol/Esomeprazol/Rabeprazol) stejné (n=42 každý). Kompliance s léčbou z hlediska procenta užívaných léků bude posouzena během klinického hodnocení.

Půjde o jednocentrovou, prospektivní, otevřenou, randomizovanou kontrolovanou studii, která (i) porovná míru eradikace H. pylori režimem TTP vs režimem TTV v multirasové asijské kohortě, (ii) vyhodnotí prevalenci antibiotik (klaritromycin/amoxicilin/levofloxacin/tetracyklin) rezistence u pacientů infikovaných H. pylori v obou léčebných skupinách a (iii) posoudit bezpečnost režimu TTV. Navržený pracovní postup studie je znázorněn na obrázku 1. Tato studie bude provedena v CGH v souladu s etickými principy, které mají svůj původ v Helsinské deklaraci a jsou v souladu se správnou klinickou praxí, platnými regulačními požadavky.

Demografický profil (věk, pohlaví, etnická příslušnost) a klinické poznámky (endoskopické nálezy, výsledky testů citlivosti na antibiotika, předepsaný lékový režim, rozsah dodržování léčby, délka léčby, výsledky léčby, tj. míra eradikace, výskyt nežádoucích účinků atd.) všichni pacienti zařazení do studie budou zdokumentováni pro analýzu dat.

Pro studii budou provedeny následující experimenty:

Hodnocení účinnosti:

Úspěch léčby, tj. eradikace H. pylori, je definován jako negativní dechový test s močovinou Carbon-13 (CUBT) nebo negativní histologický test provedený v 6. týdnu. CUBT nebo histologie bude provedena na základě klinické indikace, kterou určí ošetřující lékař. Všichni pacienti by neměli užívat antibiotika a PPI nebo Vonoprazan po dobu nejméně 4 týdnů před hodnocením úspěšnosti léčby, podle standardní praxe. Všechny rutinní laboratorní testy budou prováděny v Microbiology Lab, Department of Laboratory Medicine, CGH. Technologové budou zaslepeni vůči léčebným režimům.

Testování citlivosti na antibiotika:

U pacientů s infekcí H. pylori diagnostikovanou během endoskopie z pozitivní soupravy pro rychlý test na ureázu bude materiál z testovací soupravy kultivován pro testování citlivosti na antibiotika. Výsledky testování citlivosti na antibiotika mohou být cenné při volbě antibiotik pro záchrannou léčbu druhé linie, pokud léčba první linie selže. To má potenciální využití v klinické léčbě pacientů.

Vzorky žaludeční biopsie odebrané z většího žaludečního těla a antra během endoskopie budou naočkovány do transportního média H. pylori a transportovány s ledovými sáčky do laboratoře. Bioptické vzorky budou rozemlety tkáňovým homogenizérem, kultivovány, následuje testování citlivosti a stanovení minimální inhibiční koncentrace (MIC). Stručně řečeno, kultivace bude prováděna na médiu krevního agaru pro Helicobacter s přídavkem 10% CO2 při 35 °C po dobu 7 dnů. Identita H. pylori je definována jako gramnegativní bacil s pozitivním katalázovým testem, pozitivním oxidázovým testem a pozitivním ureázovým testem. MIC antibiotik (klaritromycin/amoxicilin/levofloxacin/tetracyklin) bude stanovena pomocí E-testu nebo metody ředění na agarové plotně v souladu s pokyny stanovenými směrnicí NCCLS M100-S9. Mueller-Hintonův agar (5 % koňské krve) bude použit s přídavkem 10 % CO2 při 35 °C po dobu 72 hodin (21). Hraniční hodnota rezistence klarithromycinu, amoxicilinu, levofloxacinu a tetracyklinu je definována jako ≥ 1,0 mg/l, 0,5 mg/l, 1 mg/l a 1 mg/l, v tomto pořadí, podle Evropského výboru pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) ( 21,22). Laboratorní personál zapojený do testování citlivosti na antibiotika bude zaslepený, pokud jde o přidělení studijní skupiny.

Hodnocení bezpečnosti:

Dotazník nežádoucích účinků (AEQ) vyplní všichni pacienti během léčby. AEQ bude obsahovat kontrolní seznam k posouzení výskytu řídké stolice, kožní erupce, nadýmání břicha, zácpy, nevolnosti, bolesti v epigastriu a dysgeuzie.

Detekce mutačních hotspotů pro rezistenci na klarithromycin:

Na DNA extrahované z kultivovaných izolátů H. pylori bude proveden vlastní test PCR v reálném čase, aby se detekovaly mutační hotspoty pro rezistenci na claritromycin.

Post-hoc genotypizace CYP2C19:

Genomová DNA bude extrahována z periferních leukocytů plné krve standardními metodami odsolování. Genotypizace pro dva převládající jednonukleotidové polymorfismy (CYP2C19*2 a CYP2C19*3) vedoucí k intermediárním (heterozygotní mutanti) a pomalým metabolizátorovým fenotypům (homozygotní mutanti) bude provedena pomocí sekvenování metod polymorfismu délky restrikčních fragmentů.