Un RCT di tripla terapia con inibitore della pompa protonica vs Vonoprazan per la gastrite da Helicobacter Pylori (TRIVON)

Verranno selezionati tutti i soggetti che si presentano per l'endoscopia. Il consenso sarà preso da soggetti che devono sottoporsi a gastroscopia. Saranno ottenute biopsie gastriche per testare la presenza di H. pylori utilizzando il test rapido CLO e per coltura e sensibilità. Sulla base di una prevalenza stimata di H. pylori del 20%, ci proponiamo di sottoporre a screening per H. pylori circa 1000 soggetti con il test CLO rapido durante la gastroscopia.

I soggetti che avranno un test CLO negativo durante l'endoscopia saranno esclusi dallo studio e saranno gestiti di conseguenza dal proprio medico.

I soggetti a cui è stata confermata la presenza di gastrite da H. pylori in base al test CLO verranno quindi reclutati nello studio.

I pazienti con diagnosi di H. pylori positivi (n = 252) saranno arruolati in quattro gruppi di studio:

• Gruppo A: Omeprazolo 20 mg bd/ Amoxicillina 1 g bd/ Claritromicina 500 mg bd per 14 giorni
• Gruppo B: esomerazolo 20 mg bd/ amoxicillina 1 g bd/ claritromicina 500 mg bd per 14 giorni
• Gruppo C: Rabeprazolo 20 mg bd/ Amoxicillina 1 g bd/ Claritromicina 500 mg bd per 14 giorni
• Gruppo D: Vonoprazan 20 mg bd/ Amoxicillina 1 g bd/ Claritromicina 500 mg bd per 7 giorni

I codici di randomizzazione verranno generati da un programma per computer e tutti i codici vengono inseriti in buste opache sigillate e conservati da un biostatista indipendente. Dopo aver ottenuto il consenso informato, gli investigatori chiamerebbero l'assistente di ricerca per aprire la busta per il regime assegnato. Il rapporto di assegnazione per i gruppi TTV e TTP è 1:1, con 126 pazienti in ciascun gruppo. All'interno del gruppo TTP, la distribuzione dei pazienti a ciascuno dei tre PPI (Omeprazolo/Esomeprazolo/Rabeprazolo) sarà uguale (n=42 ciascuno). La compliance al trattamento in termini di percentuale di farmaci assunti sarà valutata durante la revisione clinica.

Questo sarà un singolo centro, prospettico, in aperto, studio randomizzato controllato per (i) confrontare i tassi di eradicazione di H. pylori con il regime TTP rispetto al regime TTV in una coorte asiatica multirazziale, (ii) valutare la prevalenza dell'antibiotico (claritromicina/amoxicillina/levofloxacina/tetraciclina) nei pazienti con infezione da H. pylori di entrambi i gruppi di trattamento e (iii) valutare la sicurezza del regime TTV. Il flusso di lavoro dello studio proposto è delineato nella Figura 1. Questo studio sarà condotto in CGH, in conformità con i principi etici che hanno origine nella Dichiarazione di Helsinki e sono coerenti con la buona pratica clinica, i requisiti normativi applicabili.

Il profilo demografico (età, sesso, etnia) e le note cliniche (reperti endoscopici, risultati dei test di sensibilità agli antibiotici, regime farmacologico prescritto, entità della compliance al trattamento, durata della terapia, risultati del trattamento, ovvero tasso di eradicazione, comparsa di eventi avversi, ecc.) di tutti i pazienti arruolati nello studio saranno documentati per l'analisi dei dati.

Per lo studio saranno condotti i seguenti esperimenti:

Valutazione dell'efficacia:

Il successo del trattamento, ovvero l'eradicazione di H. pylori, è definito come un test del respiro dell'urea al carbonio-13 negativo (CUBT) o un test istologico negativo eseguito alla settimana 6. CUBT o istologia verranno eseguiti in base all'indicazione clinica determinata dal medico curante. Tutti i pazienti devono sospendere antibiotici e PPI o Vonoprazan per almeno 4 settimane prima della valutazione del successo del trattamento, come da pratica standard. Tutti i test di laboratorio di routine saranno eseguiti nel laboratorio di microbiologia, dipartimento di medicina di laboratorio, CGH. I tecnologi saranno ciechi rispetto ai regimi terapeutici.

Test di sensibilità agli antibiotici:

Per i pazienti con infezione da H. pylori diagnosticata durante l'endoscopia da un kit di test rapido dell'ureasi positivo, il materiale del kit di test verrà coltivato per il test di sensibilità agli antibiotici. I risultati dei test di sensibilità agli antibiotici possono essere utili per guidare la scelta degli antibiotici per il trattamento di salvataggio di seconda linea in caso di fallimento del trattamento di prima linea. Questo ha un potenziale utilizzo nella gestione clinica dei pazienti.

I campioni di biopsia gastrica prelevati sia dal corpo gastrico maggiore che dall'antro durante l'endoscopia saranno inoculati nel mezzo di trasporto H. pylori e trasportati con impacchi di ghiaccio al laboratorio. I campioni bioptici saranno macinati con un omogeneizzatore tissutale, coltivati, seguiti da test di sensibilità e determinazione della concentrazione minima inibente (MIC). In breve, la coltura sarà effettuata con terreno agar sangue per Helicobacter con aggiunta del 10% di CO2 a 35°C per 7 giorni. L'identità di H. pylori è definita come bacillo Gram-negativo con test catalasi positivo, test ossidasi positivo e test ureasi positivo. La MIC degli antibiotici (claritromicina/amoxicillina/levofloxacina/tetraciclina) sarà determinata mediante E-test o metodo di diluizione su piastra di agar secondo le linee guida stabilite dalle linee guida NCCLS M100-S9. Verrà utilizzato agar Mueller-Hinton (5% sangue di cavallo) con l'aggiunta del 10% di CO2 a 35°C per 72 ore (21). Il breakpoint per la resistenza a claritromicina, amoxicillina, levofloxacina e tetraciclina è definito rispettivamente come ≥ 1,0 mg/L, 0,5 mg/L, 1 mg/L e 1 mg/L, secondo il Comitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica (EUCAST) ( 21,22). Il personale di laboratorio coinvolto nel test di sensibilità agli antibiotici sarà all'oscuro dell'assegnazione del gruppo di studio.

Valutazione della sicurezza:

Un questionario sugli effetti avversi (AEQ) sarà completato da tutti i pazienti durante la terapia. L'AEQ conterrà una lista di controllo per valutare la presenza di feci molli, eruzione cutanea, gonfiore addominale, costipazione, nausea, dolore epigastrico e disgeusia.

Rilevamento di hotspot mutazionali per la resistenza alla claritromicina:

Verrà eseguito un test PCR in tempo reale interno sul DNA estratto dagli isolati di H. pylori in coltura per rilevare hotspot mutazionali per la resistenza alla claritromicina.

Genotipizzazione post-hoc del CYP2C19:

Il DNA genomico sarà estratto dai leucociti periferici di sangue intero utilizzando metodi standard di desalinizzazione. La genotipizzazione per i due polimorfismi a singolo nucleotide predominanti (CYP2C19*2 e CYP2C19*3) che portano a fenotipi intermedi (mutanti eterozigoti) e metabolizzatori lenti (mutanti omozigoti) sarà eseguita utilizzando metodi di sequenziamento del polimorfismo della lunghezza dei frammenti di restrizione.