Eine RCT der Triple-Therapie mit Protonenpumpenhemmer vs. Vonoprazan für Helicobacter-pylori-Gastritis (TRIVON)

Alle Probanden, die sich zur Endoskopie vorstellen, werden gescreent. Die Zustimmung wird von Probanden eingeholt, die sich einer Gastroskopie unterziehen sollen. Magenbiopsien zum Testen auf das Vorhandensein von H. pylori unter Verwendung des CLO-Schnelltests sowie zur Kultur und Sensitivität werden erhalten. Basierend auf einer geschätzten Prävalenz von H. pylori von 20 % streben wir an, etwa 1000 Probanden während der Gastroskopie mit dem CLO-Schnelltest auf H. pylori zu screenen.

Probanden, die während der Endoskopie einen negativen CLO-Test haben, werden von der Studie ausgeschlossen und von ihrem Arzt entsprechend behandelt.

Probanden, bei denen basierend auf dem CLO-Test eine H. pylori-Gastritis bestätigt wurde, werden dann für die Studie rekrutiert.

Diagnostizierte H. pylori-positive Patienten (n=252) werden in vier Studiengruppen aufgenommen:

• Gruppe A: Omeprazol 20 mg bd/ Amoxicillin 1 g bd/ Clarithromycin 500 mg bd für 14 Tage
• Gruppe B: Esomperazol 20 mg bd/ Amoxicillin 1 g bd/ Clarithromycin 500 mg bd für 14 Tage
• Gruppe C: Rabeprazol 20 mg bd/ Amoxicillin 1 g bd/ Clarithromycin 500 mg bd für 14 Tage
• Gruppe D: Vonoprazan 20 mg bd/ Amoxicillin 1 g bd/ Clarithromycin 500 mg bd für 7 Tage

Randomisierungscodes werden von einem Computerprogramm generiert, und alle Codes werden in versiegelte undurchsichtige Umschläge gesteckt und von einem unabhängigen Biostatistiker aufbewahrt. Nach Erhalt der Einverständniserklärung riefen die Forscher den Forschungsassistenten an, um den Umschlag für das zugewiesene Regime zu öffnen. Das Zuordnungsverhältnis für TTV- und TTP-Gruppen beträgt 1:1, mit 126 Patienten in jeder Gruppe. Innerhalb der TTP-Gruppe ist die Verteilung der Patienten auf jeden der drei PPI (Omeprazol/Esomeprazol/Rabeprazol) gleich (jeweils n=42). Die Einhaltung der Behandlung in Bezug auf den Prozentsatz der eingenommenen Medikamente wird während der klinischen Überprüfung bewertet.

Dies wird eine prospektive, offene, randomisierte, kontrollierte Einzelzentrumsstudie sein, um (i) die Eradikationsraten von H. pylori durch TTP-Behandlung vs. TTV-Behandlung in einer multiethnischen asiatischen Kohorte zu vergleichen, (ii) die Prävalenz von Antibiotika zu bewerten (Clarithromycin/Amoxicillin/Levofloxacin/Tetracyclin)-Resistenz bei H. pylori-infizierten Patienten beider Behandlungsgruppen und (iii) Bewertung der Sicherheit des TTV-Regimes. Der vorgeschlagene Studienablauf ist in Abbildung 1 dargestellt. Diese Studie wird in CGH in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen durchgeführt, die ihren Ursprung in der Deklaration von Helsinki haben und mit der guten klinischen Praxis und den geltenden behördlichen Anforderungen übereinstimmen.

Demografisches Profil (Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit) und klinische Anmerkungen (endoskopische Befunde, Ergebnisse von Antibiotika-Empfindlichkeitstests, verschriebenes Arzneimittelregime, Ausmaß der Behandlungscompliance, Therapiedauer, Behandlungsergebnisse, d. h. Eradikationsrate, Auftreten unerwünschter Ereignisse usw.) von Alle in die Studie aufgenommenen Patienten werden zur Datenanalyse dokumentiert.

Für die Studie werden folgende Experimente durchgeführt:

Wirksamkeitsbewertung:

Der Behandlungserfolg, d. h. die Eradikation von H. pylori, ist definiert als ein negativer Kohlenstoff-13-Harnstoff-Atemtest (CUBT) oder ein negativer histologischer Test, der in Woche 6 durchgeführt wird. CUBT oder Histologie wird basierend auf der vom behandelnden Arzt festgelegten klinischen Indikation durchgeführt. Alle Patienten sollten mindestens 4 Wochen lang ohne Antibiotika und PPI oder Vonoprazan behandelt werden, bevor der Behandlungserfolg gemäß der üblichen Praxis beurteilt wird. Alle routinemäßigen Laboruntersuchungen werden im Labor für Mikrobiologie, Abteilung für Labormedizin, CGH durchgeführt. Die Technologen werden gegenüber den Behandlungsschemata blind sein.

Antibiotika-Empfindlichkeitstest:

Bei Patienten mit H. pylori-Infektion, die während der Endoskopie anhand eines positiven Urease-Schnelltestkits diagnostiziert wurde, wird das Material aus dem Testkit für Antibiotika-Sensitivitätstests kultiviert. Die Ergebnisse der Antibiotika-Empfindlichkeitstests können bei der Auswahl von Antibiotika für die Zweitlinien-Salvage-Behandlung hilfreich sein, falls die Erstlinien-Behandlung versagt. Dies hat eine potenzielle Verwendung in der klinischen Behandlung von Patienten.

Magenbiopsieproben, die während der Endoskopie sowohl aus dem Korpus des größeren Magens als auch aus dem Antrum entnommen wurden, werden in H. pylori-Transportmedium inokuliert und mit Eisbeuteln zum Labor transportiert. Die Biopsieproben werden mit einem Gewebehomogenisator zerkleinert, kultiviert, gefolgt von einer Empfindlichkeitsprüfung und Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK). Kurz gesagt wird die Kultur mit Blutagarmedium für Helicobacter mit Zugabe von 10 % CO2 bei 35 °C für 7 Tage durchgeführt. Die Identität von H. pylori ist definiert als Gram-negativer Bazillus mit positivem Katalase-Test, positivem Oxidase-Test und positivem Urease-Test. Die MHK von Antibiotika (Clarithromycin/Amoxicillin/Levofloxacin/Tetracyclin) wird durch E-Test oder Agarplatten-Verdünnungsverfahren gemäß den Richtlinien der NCCLS-Richtlinien M100-S9 bestimmt. Mueller-Hinton-Agar (5 % Pferdeblut) wird mit Zugabe von 10 % CO2 bei 35 °C für 72 Stunden verwendet (21). Der Grenzwert für die Resistenz gegen Clarithromycin, Amoxicillin, Levofloxacin und Tetracyclin ist gemäß dem European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert als ≥ 1,0 mg/l, 0,5 mg/l, 1 mg/l bzw. 1 mg/l ( 21,22). Das an der Antibiotika-Sensitivitätstestung beteiligte Laborpersonal wird bezüglich der Studiengruppenzuteilung verblindet.

Sicherheitsbewertung:

Ein Fragebogen zu unerwünschten Wirkungen (AEQ) wird von allen Patienten während der Therapie ausgefüllt. Der AEQ enthält eine Checkliste zur Beurteilung des Auftretens von weichem Stuhl, Hautausschlag, Blähungen, Verstopfung, Übelkeit, Oberbauchschmerzen und Dysgeusie.

Nachweis von Mutations-Hotspots für Clarithromycin-Resistenz:

An der DNA, die aus den kultivierten H. pylori-Isolaten extrahiert wurde, wird ein interner Echtzeit-PCR-Assay durchgeführt, um Mutations-Hotspots für Clarithromycin-Resistenz zu erkennen.

Post-hoc-CYP2C19-Genotypisierung:

Genomische DNA wird aus peripheren Leukozyten von Vollblut unter Verwendung von Standard-Entsalzungsmethoden extrahiert. Die Genotypisierung für die beiden vorherrschenden Einzelnukleotidpolymorphismen (CYP2C19*2 und CYP2C19*3), die zu intermediären (heterozygote Mutanten) und schwachen Metabolisierer-Phänotypen (homozygote Mutanten) führen, wird unter Verwendung von Sequenzierungsverfahren für Restriktionsfragmentlängenpolymorphismen durchgeführt.