Um RCT de Terapia Tripla com Inibidor da Bomba de Prótons vs Vonoprazan para Gastrite por Helicobacter Pylori (TRIVON)

Todos os indivíduos que se apresentarem para endoscopia serão rastreados. O consentimento será obtido dos indivíduos que estão agendados para serem submetidos à gastroscopia. Serão obtidas biópsias gástricas para testar a presença de H. pylori usando o teste rápido de CLO e para cultura e sensibilidade. Com base em uma prevalência estimada de H. pylori de 20%, pretendemos rastrear aproximadamente 1.000 indivíduos para H. pylori com o teste rápido de CLO durante a gastroscopia.

Os indivíduos que tiverem um teste de CLO negativo durante a endoscopia serão excluídos do estudo e serão tratados de acordo por seu médico.

Indivíduos com gastrite por H. pylori confirmada com base no teste CLO serão então recrutados para o estudo.

Pacientes positivos para H. pylori diagnosticados (n = 252) serão incluídos em quatro grupos de estudo:

• Grupo A: Omeprazol 20mg bd/ Amoxicilina 1g db/ Claritromicina 500mg db por 14 dias
• Grupo B: Esomperazole 20mg bd/ Amoxicilina 1g db/ Claritromicina 500mg db por 14 dias
• Grupo C: Rabeprazol 20mg bd/ Amoxicilina 1g db/ Claritromicina 500mg db por 14 dias
• Grupo D: Vonoprazan 20mg bd/ Amoxicilina 1g db/ Claritromicina 500mg db por 7 dias

Os códigos de randomização serão gerados por um programa de computador e todos os códigos serão colocados em envelopes opacos selados e mantidos por um bioestatístico independente. Após obter o consentimento informado, os investigadores chamariam o assistente de pesquisa para abrir o envelope para o regime alocado. A proporção de alocação para os grupos TTV e TTP é de 1:1, com 126 pacientes em cada grupo. Dentro do grupo TTP, a distribuição dos pacientes para cada um dos três IBPs (Omeprazol/Esomeprazol/Rabeprazol) será igual (n=42 cada). A adesão ao tratamento em termos de porcentagem de medicamentos tomados será avaliada durante a revisão clínica.

Este será um estudo de centro único, prospectivo, aberto, controlado randomizado para (i) comparar as taxas de erradicação de H. pylori pelo regime TTP versus regime TTV em uma coorte asiática multirracial, (ii) avaliar a prevalência de antibióticos (claritromicina/ amoxicilina/ levofloxacina/ tetraciclina) em pacientes infectados por H. pylori de ambos os grupos de tratamento, e (iii) avaliar a segurança do regime de TTV. O fluxo de trabalho do estudo proposto é descrito na Figura 1. Este estudo será realizado no CGH, de acordo com os princípios éticos que têm origem na Declaração de Helsinki, e são consistentes com as Boas Práticas Clínicas, requisitos regulamentares aplicáveis.

O perfil demográfico (idade, sexo, etnia) e notas clínicas (achados endoscópicos, resultados de testes de sensibilidade a antibióticos, regime medicamentoso prescrito, extensão da adesão ao tratamento, duração da terapia, resultados do tratamento, ou seja, taxa de erradicação, ocorrência de eventos adversos, etc.) todos os pacientes incluídos no estudo serão documentados para análise de dados.

Os seguintes experimentos serão conduzidos para o estudo:

Avaliação de eficácia:

O sucesso do tratamento, ou seja, a erradicação de H. pylori é definido como um teste respiratório de ureia de carbono-13 negativo (CUBT) ou teste de histologia negativo realizado na semana 6. O CUBT ou a histologia serão realizados com base na indicação clínica determinada pelo médico assistente. Todos os pacientes devem ficar sem antibióticos e IBP ou Vonoprazan por pelo menos 4 semanas antes da avaliação do sucesso do tratamento, de acordo com a prática padrão. Todos os exames laboratoriais de rotina serão realizados no Laboratório de Microbiologia do Departamento de Medicina Laboratorial do CGH. Os tecnólogos serão cegos para os regimes de tratamento.

Teste de sensibilidade a antibióticos:

Para pacientes com infecção por H. pylori diagnosticada durante a endoscopia a partir de um kit de teste rápido de urease positivo, o material do kit de teste será cultivado para teste de sensibilidade a antibióticos. Os resultados dos testes de sensibilidade aos antibióticos podem ser valiosos para orientar a escolha de antibióticos para o tratamento de resgate de segunda linha, caso o tratamento de primeira linha falhe. Isso tem uso potencial no manejo clínico de pacientes.

Amostras de biópsia gástrica coletadas do corpo gástrico maior e do antro durante a endoscopia serão inoculadas em meio de transporte de H. pylori e transportadas com bolsas de gelo para o laboratório. As amostras de biópsia serão trituradas em homogeneizador de tecidos, cultivadas, seguidas de teste de sensibilidade e determinação da concentração inibitória mínima (CIM). Resumidamente, a cultura será realizada com meio de ágar sangue para Helicobacter com adição de 10% de CO2 a 35°C por 7 dias. A identidade do H. pylori é definida como bacilo Gram-negativo com teste da catalase positivo, teste da oxidase positivo e teste da urease positivo. A MIC dos antibióticos (claritromicina/ amoxicilina/ levofloxacina/ tetraciclina) será determinada pelo teste E ou método de diluição em placa de ágar de acordo com as diretrizes estabelecidas pelas Diretrizes NCCLS M100-S9. Será utilizado ágar Mueller-Hinton (5% sangue de cavalo) com adição de 10% de CO2 a 35°C por 72 horas (21). O limite para resistência à claritromicina, amoxicilina, levofloxacina e tetraciclina é definido como ≥ 1,0 mg/L, 0,5 mg/L, 1 mg/L e 1 mg/L, respectivamente, de acordo com o Comitê Europeu de Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST) ( 21,22). O pessoal do laboratório envolvido no teste de sensibilidade aos antibióticos será cego para a alocação do grupo de estudo.

Avaliação de segurança:

Um questionário de efeitos adversos (AEQ) será preenchido por todos os pacientes durante a terapia. O AEQ conterá uma lista de verificação para avaliar a ocorrência de fezes moles, erupção cutânea, distensão abdominal, constipação, náusea, dor epigástrica e disgeusia.

Detecção de hotspots mutacionais para resistência à claritromicina:

Um ensaio interno de PCR em tempo real será feito no DNA extraído dos isolados de H. pylori cultivados para detectar hotspots mutacionais para resistência à claritromicina.

Genotipagem post-hoc CYP2C19:

O DNA genômico será extraído de leucócitos periféricos de sangue total usando métodos padrão de dessalinização. A genotipagem para os dois polimorfismos predominantes de nucleotídeo único (CYP2C19*2 e CYP2C19*3) levando a fenótipos intermediários (mutantes heterozigotos) e metabolizadores fracos (mutantes homozigotos) será realizada usando métodos de sequenciamento de polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição.