RCT potrójnej terapii z inhibitorem pompy protonowej w porównaniu z Vonoprazanem w zapaleniu błony śluzowej żołądka wywołanej przez Helicobacter Pylori (TRIVON)

Wszyscy pacjenci zgłaszający się na endoskopię zostaną poddani badaniu przesiewowemu. Zgody będą zbierane od osób, u których zaplanowano wykonanie gastroskopii. Uzyskane zostaną biopsje żołądka w celu wykrycia obecności H. pylori przy użyciu szybkiego testu CLO oraz posiewu i czułości. Opierając się na szacowanej częstości występowania H. pylori wynoszącej 20%, naszym celem jest zbadanie około 1000 pacjentów pod kątem H. pylori za pomocą szybkiego testu CLO podczas gastroskopii.

Pacjenci, u których wynik testu CLO podczas endoskopii będzie ujemny, zostaną wykluczeni z badania i będą odpowiednio zarządzani przez ich lekarza.

Pacjenci, u których potwierdzono zapalenie błony śluzowej żołądka wywołane przez H. pylori na podstawie testu CLO, zostaną następnie włączeni do badania.

Pacjenci ze zdiagnozowanym zakażeniem H. pylori (n=252) zostaną włączeni do czterech grup badawczych:

• Grupa A: Omeprazol 20mg bd/ Amoksycylina 1g bd/ Klarytromycyna 500mg bd przez 14 dni
• Grupa B: Esomperazol 20mg bd/ Amoksycylina 1g bd/ Klarytromycyna 500mg bd przez 14 dni
• Grupa C: Rabeprazol 20mg bd/ Amoksycylina 1g bd/ Klarytromycyna 500mg bd przez 14 dni
• Grupa D: Vonoprazan 20mg bd/ Amoksycylina 1g bd/ Klarytromycyna 500mg bd przez 7 dni

Kody randomizacji będą generowane przez program komputerowy, a wszystkie kody są umieszczane w zapieczętowanych nieprzejrzystych kopertach i przechowywane przez niezależnego biostatystyka. Po uzyskaniu świadomej zgody badacze wezwali asystenta badawczego, aby otworzył kopertę dla przydzielonego schematu. Stosunek alokacji dla grup TTV i TTP wynosi 1:1, przy 126 pacjentach w każdej grupie. W grupie TTP podział pacjentów na każdy z trzech PPI (omeprazol/esomeprazol/rabeprazol) będzie równy (n=42 każdy). Zgodność z leczeniem pod względem odsetka przyjmowanych leków będzie oceniana podczas przeglądu klinicznego.

Będzie to jednoośrodkowe, prospektywne, otwarte, randomizowane badanie kontrolowane mające na celu (i) porównanie wskaźników eradykacji H. pylori według schematu TTP w porównaniu ze schematem TTV w wielorasowej kohorcie azjatyckiej, (ii) ocena częstości występowania antybiotyków (klarytromycyna/amoksycylina/lewofloksacyna/tetracyklina) u pacjentów zakażonych H. pylori z obu leczonych grup oraz (iii) ocena bezpieczeństwa schematu TTV. Proponowany przebieg badania przedstawiono na rysunku 1. Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone w CGH, zgodnie z zasadami etycznymi, które mają swoje źródło w Deklaracji Helsińskiej i są zgodne z Dobrą Praktyką Kliniczną, obowiązującymi wymogami regulacyjnymi.

Profil demograficzny (wiek, płeć, pochodzenie etniczne) i notatki kliniczne (wyniki badań endoskopowych, wyniki testów wrażliwości na antybiotyki, przepisany schemat leczenia, stopień przestrzegania zaleceń terapeutycznych, czas trwania terapii, wyniki leczenia, tj. wskaźnik eradykacji, występowanie działań niepożądanych itp.) wszyscy pacjenci włączeni do badania zostaną udokumentowani w celu analizy danych.

W ramach badania zostaną przeprowadzone następujące eksperymenty:

Ocena skuteczności:

Powodzenie leczenia, czyli eradykacja H. pylori, definiuje się jako ujemny wynik testu oddechowego mocznika Carbon-13 (CUBT) lub ujemny wynik testu histologicznego wykonanego w 6. tygodniu. CUBT lub badanie histologiczne zostaną wykonane na podstawie wskazań klinicznych określonych przez lekarza prowadzącego. Wszyscy pacjenci powinni odstawić antybiotyki i PPI lub Vonoprazan przez co najmniej 4 tygodnie przed oceną skuteczności leczenia, zgodnie ze standardową praktyką. Wszystkie rutynowe badania laboratoryjne będą wykonywane w Pracowni Mikrobiologii Zakładu Medycyny Laboratoryjnej CGH. Technolodzy będą ślepi na schematy leczenia.

Badanie wrażliwości na antybiotyki:

W przypadku pacjentów z zakażeniem H. pylori zdiagnozowanym podczas endoskopii z dodatnim szybkim testem ureazy, materiał z zestawu testowego zostanie poddany hodowli w celu zbadania wrażliwości na antybiotyki. Wyniki testów wrażliwości na antybiotyki mogą być cenne przy wyborze antybiotyków do drugiego rzutu leczenia ratunkowego w przypadku niepowodzenia leczenia pierwszego rzutu. Ma to potencjalne zastosowanie w leczeniu klinicznym pacjentów.

Próbki z biopsji żołądka pobrane zarówno z trzonu żołądka większego, jak iz jamy brzusznej podczas endoskopii zostaną zaszczepione na pożywkę transportową H. pylori i przetransportowane z okładami z lodu do laboratorium. Próbki z biopsji zostaną zmielone w homogenizatorze tkankowym, hodowane, a następnie przebadane pod kątem wrażliwości i oznaczone minimalne stężenie hamujące (MIC). W skrócie, hodowla będzie prowadzona na podłożu agarowym z krwią dla Helicobacter z dodatkiem 10% CO2 w temperaturze 35°C przez 7 dni. Tożsamość H. pylori jest zdefiniowana jako Gram-ujemna pałeczka z dodatnim wynikiem testu na katalazę, oksydazy i ureazy. Wartość MIC antybiotyków (klarytromycyna/amoksycylina/lewofloksacyna/tetracyklina) zostanie określona za pomocą testu E lub metody rozcieńczania na płytce agarowej zgodnie z wytycznymi określonymi w wytycznych NCCLS M100-S9. Agar Muellera-Hintona (5% krwi końskiej) będzie używany z dodatkiem 10% CO2 w temperaturze 35°C przez 72 godziny (21). Punkt graniczny dla oporności na klarytromycynę, amoksycylinę, lewofloksacynę i tetracyklinę to odpowiednio ≥ 1,0 mg/l, 0,5 mg/l, 1 mg/l i 1 mg/l według Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) ( 21,22). Personel laboratorium zaangażowany w badanie wrażliwości na antybiotyki nie będzie wiedział o przydziale do grupy badawczej.

Ocena bezpieczeństwa:

Kwestionariusz działań niepożądanych (AEQ) zostanie wypełniony przez wszystkich pacjentów podczas terapii. AEQ będzie zawierać listę kontrolną do oceny występowania luźnych stolców, wykwitów skórnych, wzdęć brzucha, zaparć, nudności, bólu w nadbrzuszu i zaburzeń smaku.

Wykrywanie mutacyjnych ognisk oporności na klarytromycynę:

Wewnętrzny test PCR w czasie rzeczywistym zostanie przeprowadzony na DNA wyekstrahowanym z hodowanych izolatów H. pylori w celu wykrycia mutacyjnych hotspotów oporności na klarytromycynę.

Genotypowanie post-hoc CYP2C19:

Genomowy DNA zostanie wyekstrahowany z obwodowych leukocytów krwi pełnej przy użyciu standardowych metod odsalania. Genotypowanie dwóch dominujących polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (CYP2C19*2 i CYP2C19*3) prowadzących do fenotypów pośrednich (mutant heterozygotyczny) i fenotypów słabo metabolizujących (mutanty homozygotyczne) zostanie przeprowadzone przy użyciu metod sekwencjonowania polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych.