Een RCT van drievoudige therapie met protonpompremmer versus Vonoprazan voor Helicobacter pylori-gastritis (TRIVON)

Alle proefpersonen die zich aanmelden voor endoscopie worden gescreend. Er zal toestemming worden gevraagd van proefpersonen die gastroscopie moeten ondergaan. Maagbiopten om te testen op de aanwezigheid van H. pylori met behulp van de snelle CLO-test en voor kweek en gevoeligheid zullen worden verkregen. Op basis van een geschatte prevalentie van H. pylori van 20% streven we ernaar om ongeveer 1000 proefpersonen te screenen op H. pylori met de snelle CLO-test tijdens gastroscopie.

Proefpersonen met een negatieve CLO-test tijdens endoscopie worden uitgesloten van het onderzoek en zullen dienovereenkomstig worden behandeld door hun arts.

Proefpersonen waarvan is bevestigd dat ze H. pylori-gastritis hebben op basis van de CLO-test, zullen vervolgens worden gerekruteerd voor het onderzoek.

Gediagnosticeerde H. pylori-positieve patiënten (n=252) zullen worden opgenomen in vier studiegroepen:

• Groep A: Omeprazol 20 mg tweemaal daags / Amoxicilline 1 g tweemaal daags / Claritromycine 500 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen
• Groep B: Esomperazol 20 mg tweemaal daags / Amoxicilline 1 g tweemaal daags / Claritromycine 500 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen
• Groep C: Rabeprazol 20 mg tweemaal daags / Amoxicilline 1 g tweemaal daags / Claritromycine 500 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen
• Groep D: Vonoprazan 20 mg tweemaal daags / Amoxicilline 1 g tweemaal daags / Claritromycine 500 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen

Randomisatiecodes worden gegenereerd door een computerprogramma en alle codes worden in verzegelde ondoorzichtige enveloppen geplaatst en bewaard door een onafhankelijke biostatisticus. Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming belden de onderzoekers de onderzoeksassistent om de envelop voor het toegewezen regime te openen. De toewijzingsratio voor TTV- en TTP-groepen is 1:1, met 126 patiënten in elke groep. Binnen de TTP-groep zal de verdeling van patiënten over elk van de drie protonpompremmers (Omeprazol/Esomeprazol/Rabeprazol) gelijk zijn (n=42 elk). De naleving van de behandeling in termen van percentage van de ingenomen medicijnen zal worden beoordeeld tijdens de klinische beoordeling.

Dit zal een prospectieve, open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde studie in één centrum zijn om (i) de uitroeiingspercentages van H. pylori door TTP-regime te vergelijken met TTV-regime in een multiraciaal Aziatisch cohort, (ii) de prevalentie van antibiotica te evalueren (claritromycine/amoxicilline/levofloxacine/tetracycline)-resistentie bij met H. pylori geïnfecteerde patiënten van beide behandelingsgroepen, en (iii) de veiligheid van het TTV-regime beoordelen. De voorgestelde studieworkflow wordt geschetst in figuur 1. Deze studie zal worden uitgevoerd in CGH, in overeenstemming met de ethische principes die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki, en in overeenstemming zijn met Good Clinical Practice, toepasselijke wettelijke vereisten.

Het demografische profiel (leeftijd, geslacht, etniciteit) en klinische aantekeningen (endoscopische bevindingen, testresultaten voor antibioticagevoeligheid, voorgeschreven medicatieregime, mate van therapietrouw, duur van de therapie, behandelingsresultaten, d.w.z. uitroeiingspercentage, optreden van bijwerkingen, enz.) van alle patiënten die deelnemen aan de studie zullen worden gedocumenteerd voor gegevensanalyse.

Voor het onderzoek worden de volgende experimenten uitgevoerd:

Beoordeling van de werkzaamheid:

Het succes van de behandeling, d.w.z. uitroeiing van H. pylori, wordt gedefinieerd als een negatieve koolstof-13-ureumademtest (CUBT) of een negatieve histologietest uitgevoerd in week 6. CUBT of histologie wordt uitgevoerd op basis van de klinische indicatie zoals bepaald door de behandelend arts. Alle patiënten moeten, volgens de standaardpraktijk, gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de beoordeling van het succes van de behandeling geen antibiotica en PPI of Vonoprazan gebruiken. Alle routinematige laboratoriumtests worden uitgevoerd in Microbiology Lab, Department of Laboratory Medicine, CGH. De technologen zullen blind zijn voor de behandelingsregimes.

Testen op gevoeligheid voor antibiotica:

Voor patiënten met H. pylori-infectie gediagnosticeerd tijdens endoscopie met een positieve snelle urease-testkit, zal het materiaal van de testkit worden gekweekt voor testen op gevoeligheid voor antibiotica. De resultaten van de gevoeligheidstests voor antibiotica kunnen van waarde zijn bij het bepalen van de keuze van antibiotica voor tweedelijns bergingsbehandeling als eerstelijnsbehandeling faalt. Dit kan mogelijk worden gebruikt bij de klinische behandeling van patiënten.

Maagbiopsiespecimens die tijdens endoscopie uit zowel het grotere maagcorpus als het antrum zijn verzameld, worden geïnoculeerd in H. pylori-transportmedium en met ijspakken naar het laboratorium getransporteerd. De biopsiemonsters worden gemalen met een weefselhomogenisator, gekweekt, gevolgd door gevoeligheidstesten en bepaling van de minimale remmende concentratie (MIC). In het kort zal de kweek worden uitgevoerd met bloedagarmedium voor Helicobacter met toevoeging van 10% CO2 bij 35°C gedurende 7 dagen. De identiteit van H. pylori wordt gedefinieerd als Gram-negatieve bacillus met catalase-test positief, oxidase-test positief en urease-test positief. De MIC van antibiotica (claritromycine/amoxicilline/levofloxacine/tetracycline) wordt bepaald met de E-test of agarplaatverdunningsmethode in overeenstemming met de richtlijnen die zijn vastgelegd in de NCCLS-richtlijnen M100-S9. Mueller-Hinton-agar (5% paardenbloed) wordt gebruikt met toevoeging van 10% CO2 bij 35°C gedurende 72 uur (21). Het breekpunt voor claritromycine-, amoxicilline-, levofloxacine- en tetracyclineresistentie is gedefinieerd als respectievelijk ≥ 1,0 mg/l, 0,5 mg/l, 1 mg/l en 1 mg/l, volgens de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) ( 21,22). Het laboratoriumpersoneel dat betrokken is bij het testen van de gevoeligheid voor antibiotica zal blind zijn voor de toewijzing van de onderzoeksgroep.

Veiligheidsbeoordeling:

Tijdens de therapie zal door alle patiënten een vragenlijst over bijwerkingen worden ingevuld. De AEQ bevat een checklist om het optreden van dunne ontlasting, huiduitslag, opgeblazen gevoel in de buik, constipatie, misselijkheid, epigastrische pijn en dysgeusie te beoordelen.

Detectie van mutatie-hotspots voor claritromycineresistentie:

Een in-house real-time PCR-test zal worden uitgevoerd op het DNA dat is geëxtraheerd uit de gekweekte H. pylori-isolaten om mutatie-hotspots voor claritromycineresistentie te detecteren.

Post-hoc CYP2C19 genotypering:

Genomisch DNA zal worden geëxtraheerd uit perifere leukocyten van volbloed met behulp van standaard ontzoutingsmethoden. Genotypering voor de twee overheersende enkelvoudige nucleotide polymorfismen (CYP2C19*2 en CYP2C19*3) leidend tot intermediaire (heterozygote mutant) en slechte metaboliseerder fenotypes (homozygote mutanten) zal worden uitgevoerd met behulp van sequencing van restrictiefragmentlengte polymorfismemethoden.