Odezva ultrazvukové entezitidy u psoriatické artritidy

Cíl: Tato studie bude mít za cíl objasnit u kohorty aktivních pacientů s PsA, jaká je prevalence entezitidy potvrzené v USA, co se stane s těmito skóre po biologické léčbě, zda to koreluje s klinickým skóre a může pak entezitida sloužit jako prognostický nástroj v predikci odpovědi u pacientů, kteří dostávají svou biologickou léčbu.

Cíle a záměry:

Primární výsledek:

-Změna skóre MASEI po 4 měsících od základního hodnocení.

Studovat design:

Prospektivní, hodnotitelsky zaslepená, kohortová observační studie u biologicky naivních pacientů s PsA, kteří dostávají biologickou léčbu jako součást standardní klinické péče.

Observační studie byla považována za vhodnou k zodpovězení studijní otázky a poskytnutí dat z reálného života jako základ budoucích randomizovaných kontrolovaných studií.

Doba trvání Účastníci budou ve studii po dobu maximálně 6 měsíců, přičemž většina účastníků dokončí studii do 4 měsíců po zahájení biologické léčby. Studie bude ukončena po 4 měsících hodnocení pro konečného pacienta s uzamčením databáze studie.

Nastavení studie Studie bude provedena na jednom místě v Musgrave Park Hospital, Belfast. Jedná se o fakultní nemocnici NHS (National Health Service), která je součástí Belfast Health and Social Care Trust.

Kritéria pro zařazení a vyloučení Kritéria pro zařazení pro pacienty s PsA

Pacienti s PsA budou zařazeni, pokud splňují všechna následující kritéria:

1. Věk ≥ 18 let
2. Splnit klasifikační kritéria pro PSA (kritéria CASPAR)
3. Nikdy předtím neměli biologickou chorobu modifikující léčbu jejich PsA
4. mají začít užívat subkutánní inhibitor TNF (tumor nekrotizující faktor) nebo secukinumab jako součást standardní klinické péče v souladu s SPC přípravku
5. Jsou schopni a ochotni poskytnout informovaný souhlas a splňují požadavky protokolu studie POZNÁMKA: Terapie DMARD bude povolena a používána podle standardní klinické praxe (bude zachycena v CRF)

Kritéria vyloučení:

Pacienti nebudou způsobilí, pokud splňují některé z následujících kritérií:

1. Anamnéza nebo současné autoimunitní revmatické onemocnění jiné než PsA 2. Dříve užívající biologickou léčbu PsA 3. Příjem infliximabu (IV inhibitor TNF) 4. Hemoglobin ≤9 g/dl 5. Známý virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitida C nebo B infekce 6. Současné perorální steroidy 7. Intramuskulární steroidy do 6 týdnů od výchozího stavu (injekce steroidů IA bude povolena) 8. Těhotenství nebo kojení v souladu se současnými doporučeními pro předepisování 9. Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny. 10. Subjekty, které jsou povinně zadržovány kvůli léčbě buď psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci.

Studijní postupy:

Počáteční přístup a souhlas pacienta

O zahájení léčby subkutánní biologickou léčbou rozhodne obvyklý klinický revmatologický tým pacientů v rámci jejich standardní klinické péče. To je nezávislé na studii. Pacienti, u kterých byla doporučena léčba těmito léky pro jejich PsA, budou poté pozváni k účasti na této studii. Počáteční přístup k potenciálním účastníkům bude jejich obvyklý klinický tým.

Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií bude od každého subjektu získán písemný informovaný souhlas. Účastníkům, kteří souhlasí, bude provedeno vyhodnocení základní studie na biologické čekací listině NHS. Poté jim bude zahájena biologická léčba, jak je předepsána, a sledováni v ambulanci nemocnice jako obvykle ve 4. měsíci.

Prvotní konzultace a zaslepení

Každá skupina bude mít kompletní anamnézu a provedené klinické vyšetření, jak je uvedeno níže. Poté si nechají naskenovat místo entéze v tendru a také podle protokolu MASEI. Spoluřešitel odebere pacientovu anamnézu, skóre HAQ (Health Assessment Questionnaire) a vzorky biobankingu. Spoluřešitel bude revmatologickým registrátorem a poté vyhodnotí body kůže, kloubů, nehtů a entezitidy a vypočítá níže uvedená skóre, což jsou všechny rutinní nástroje používané v klinické praxi. Jediný revmatolog vyškolený v USA provede skenování zaslepený vůči těmto informacím jak při úvodní konzultaci, tak při 4měsíční kontrole. Spoluřešitel a účastníci nebudou zaslepeni léčbou nebo výsledky, i když během první konzultace nebude ani pacient ani hodnotitel vědět, jakou medikaci se tým konzultantů nakonec rozhodne účastníkovi zahájit.

Biologická léčba pak bude podávána podle plánu pacientova revmatologa.

Základní návštěva (až 2 týdny před zahájením biologické léčby):

1. Demografické údaje a potvrzení kritérií pro zařazení a vyloučení
2. Trvání PsA a psoriázy
3. Vypočítejte BMI
4. Sociální anamnéza: kouření a užívání alkoholu
5. Rodinná anamnéza: Onemocnění kloubů nebo kůže
6. Drogová historie
7. Kompletní klinické vyšetření s výškou a hmotností
8. Vypočítejte měření MDA (Skóre něžných kloubů 66 Skóre oteklých kloubů 68 LEI-C nebo N BSA (plocha tělesného povrchu)/PASI (plocha psoriázy a index závažnosti) Bolest pacienta VAS Globální aktivita onemocnění pacienta VAS HAQ-viz přiložený list)
9. Vypočítejte jejich skóre entezitidy konsorcia pro výzkum spondyloartrózy Kanady (SPARCC)
10. Spočítejte si jejich Leeds Enthesitis Score (LEI)
11. Vypočítat index aktivity Bath AS (BASDAI)
12. Vypočítejte jejich (Dermatology Life Index skóre) DLQI skóre
13. Vypočítejte jejich skóre indexu psoriázy závažnosti nehtů (NAPSI).
14. Vypočítejte jejich skóre dactylitidy
15. Vypočítejte jejich celkové skóre hodnocení Physician
16. Vypočítejte jejich skóre DAS (Disease Activity Score)-28
17. Vyšetření krve: FBC (Full Blood Count), renální profil, eGFR, zánětlivé markery (CRP, ESR) a jaterní profil budou odebrány jako součást běžné péče (výsledky budou zaznamenány)
18. Vzorky krve pro biobanking
19. Zobrazovací ultrazvukové skenování entézálních bodů podle skóre MASEI Tyto budou zahrnovat- Šest bilaterálních umístění entézy u každého pacienta, včetně proximální plantární fascie, distální Achillovy šlachy, distálního a proximálního patelárního vazu, distálního čtyřhlavého svalu a šlach tricepsu brachiálního. Entezofyt ii. Power Dopplerův signál iii. Kalcifikace enteze iv. Eroze v. Tloušťka enteze

Ultrazvukové vyšetření všech ostatních entezálních bodů, které jsou symptomatické, včetně případných změn nehtů. Vyberte jedno nehtové lůžko pro skenování v USA, abyste mohli posoudit změny.

Odběr vzorků pro biobankování V každém časovém bodě bude od každého účastníka odebráno 20 ml další krve, která bude obsahovat plnou krev (RNA), PBMC (DNA), sérum a plazmu (pro budoucí imunotesty, metabolomiku). Ta bude umístěna na led a bezpečně převezena na Queen University Belfast a odstředěna a plazma bude uložena v laboratoři Dr. Rooneyho. Všechny vzorky budou označeny jedinečným kódem účastníka pacientské studie a ten bude zaznamenán do databáze. Budou skladovány v mrazáku při teplotě minimálně -20oC. Vzorky budou anonymizovány svým jedinečným kódem a bude je moci identifikovat pouze hlavní řešitel. Analýza bude zahrnovat cílenou nebo nezaujatou strategii hodnocení proteinů ve formě proteomické platformy založené na hmotnostní spektrometrii. Analýza může také zahrnovat analýzu markerů genetické variace související s cílovou cestou biologických terapií. To může zahrnovat sekvenování celého genomu.

Pacient poté nastoupí na svou biologickou léčbu podle plánu na samostatné schůzce se svým klinickým týmem, kde bude zaveden plán pro přezkoumání za účelem posouzení reakce na lék jako obvykle po 4 měsících

Zásahy

Rozhodnutí zahájit u pacienta biologickou léčbu nezávisle na protokolu studie provede revmatologický poradce pacienta. Všichni účastníci studie budou ve studii ponecháni, kdykoli to bude možné, aby se umožnilo následné shromažďování údajů a zabránilo se chybějícím údajům.

Pokud pacient nebyl schopen užívat svou biologickou léčbu po dobu delší nebo rovnající se 6 týdnům během studie, bude se mít za to, že léčbu nedokončil a nebude zahrnut do konečné srovnávací analýzy. Každá biologická léčiva používaná v této studii má povolení k uvedení na trh ve Spojeném království a používá se ve své obchodní prezentaci a balení s číslem MA. Všechny léky budou získávány lokálně z lékárny výzkumného pracoviště v nemocnici Musgrave Park Hospital za tržní cenu podle standardního postupu nezávislého na studii a skladovány a distribuovány podle obvyklých postupů.

Biologická léčba běžně používaná v Musgrave Park Hospital pro PsA je následující:

1. Etanercept
2. adalimumab
3. Certolizumab pegol
4. Golimumab
5. secukinumab

Sledování a závěrečné hodnocení (4 měsíce ± 2 týdny po zahájení biologické léčby) Klinická a ultrazvuková hodnocení podle počátečního přezkoumání budou provedena bez nutnosti procházet kritéria vyloučení/zařazení, minulou lékařskou anamnézu nebo rodinnou anamnézu. V tomto okamžiku bude proveden další výpočet PsARC na základě odezvy.

Další vzorek biobankovnictví bude odebrán po 4 měsících.

Časový plán a studijní centra:

Nábor bude probíhat během prvních 6 měsíců studie a studie skončí 4 měsíce po náboru posledního pacienta. Jakmile je první účastník doporučen svým konzultantem, bude zařazen na biologický čekací seznam, aby mohl začít užívat novou léčbu. Tento proces obvykle trvá 3 měsíce od doporučení do zahájení jejich biologické léčby. Účastníka posoudíme dva týdny před tímto přezkoumáním a jeho další přezkoumání bude 4 měsíce před druhým přezkoumáním konzultantem. Poté zapojení účastníků skončí.

Velikost vzorku Výpočet velikosti vzorku. Při přezkoumání literatury ve vztahu ke skóre MASEI to dokázal původní dokument, který zdůraznil jeho platnost jako skenovacího nástroje u pacientů se spondyloartropatií ve srovnání s kontrolami, pouze u 25 pacientů.

V této studii 84 % pacientů prokázalo aktivní onemocnění, jak je definováno cut-off skóre 18, a proto bychom u kohorty aktivních pacientů s PsA očekávali, že velká většina bude vykazovat aktivní onemocnění, aby bylo možné srovnání po biologické léčbě. Na základě dostupných údajů o pacientech s PsA, kterým byla předepsána biologická léčba v rámci Belfast trust, byl vzorek o velikosti 100 pacientů považován za dosažitelný a umožnil by zodpovědět primární výsledek.

Za předpokladu, že je vybráno 100 pacientů rozdělených 50/50 mezi IL (interleukin)-17 a TNF. Pak bude mít studie 85% sílu určit rozdíl mezi skupinami jako statisticky významný, pokud se rozdíl ve skóre změny MASEI po třech měsících mezi těmito dvěma skupinami rovná 0,6 standardních odchylek skóre změny. Tento výpočet předpokládá stejnou variaci ve skóre změny v obou skupinách, hladinu významnosti 0,05 a je založen na oboustranné hypotéze

Nábor Na pacienty se nejprve obrátí jeden ze sedmi revmatologických konzultantů sídlících v nemocnici Musgrave Park Hospital. Pokud budou pacienti souhlasit s tím, aby si vyslechli více informací o výzkumu, budou odkázáni na výzkumný tým, který sídlí v Belfast Trust. Nejprve bude výzkumnému týmu zaslán e-mail s podrobnostmi o pacientovi, který zatelefonuje potenciálnímu účastníkovi, aby prodiskutoval studii a verbálně vysvětlil, co studie obnáší. Pokud má pacient zájem o účast ve studii, bude mu na adresu jeho domova zaslán informační list. Pacient se poté dostaví na svou úvodní konzultaci a v tomto bodě, pokud je stále spokojen s účastí, bude souhlas se zařazením do studie. Čísla nemocnic a osobní údaje budou sděleny počítači Trust a každý pacient dostane po registraci jedinečné identifikační číslo. Během studie bude lék, který je pacientovi předepsán jejich týmem konzultantů, zaznamenán spoluzkoušejícím a/nebo sestrou specialistou. Cílem bude nábor alespoň 2 pacientů týdně s předpokládaným časovým horizontem 12 měsíců na dokončení náboru a maximálně 18 měsíců na dokončení konečného hodnocení pacientů.

Správa dat Každý pacient bude mít jedinečné číslo účastníka studie, aby byly informace anonymizovány. Studie bude provedena na majetku NHS výzkumníky z Belfast Health and Social Care Trust a veškeré osobní údaje budou bezpečně uchovávány v majetku Trustu a bude s nimi nakládáno v souladu s ustanoveními zákona o ochraně dat z roku 2018. Vzorky krve budou před uskladněním označeny jedinečným kódem studie pro každého účastníka. Tyto kódy budou obsaženy v hlavním souboru a budou uchovávány za bezpečných podmínek v uzamčené skříni na majetku Belfast Trust.

Statistická analýza Analýza skóre MASEI bude provedena nezávislými výběrovými t-testy a analýzou kovariance. Rozdíly mezi skupinami pacientů budou zkoumány výpočtem propensity score, získaného provedením logistické regresní analýzy se skupinovou proměnnou jako výsledkem a proměnnými demografické a anamnézy pacienta jako vysvětlujícími. Pokud je propensitní analýza statisticky významná, bude propensitní skóre zahrnuto do všech následných analýz MASEI. Se sekundárními proměnnými se bude zacházet podobným způsobem. Nejprve se výzkumníci zaměří na to, zda bylo dosaženo skóre MDA (5/7) nebo PsARC (Ano/Ne) při hodnocení za 4 měsíce. Výzkumníci také porovnají změnu skóre LEI, daktylitidy, 66/68 Tender a otoků od výchozí hodnoty do 4 měsíců. Nakonec se výzkumný tým podívá na vztah mezi skóre MASEI a klinickým skóre po 4 měsících, aby zjistil, zda existuje korelace. Změna v nálezech v USA na nehtovém lůžku bude popisným výsledkem jakýchkoli zaznamenaných změn.

Řešitelský tým nepředpokládá žádná naléhavá bezpečnostní opatření, která budou součástí tohoto projektu.

KI nebo ve výjimečných případech PI neprodleně telefonicky nebo do 3 dnů písemně oznámí neodkladné bezpečnostní opatření Odboru výzkumu důvěryhodnosti.

Souhlas PI (Ashley Elliott) bude mít písemný souhlas pacienta. Jakmile je jejich konzultant osloví k účasti, účastníci obdrží informační list s vysvětlením studie. Písemný souhlas bude získán na první konzultaci.

Prohlášení o zájmech Hlavní řešitelé studie nemají žádné finanční nebo jiné konkurenční zájmy.