Реакция ультразвукового энтезита при псориатическом артрите

Цель: это исследование будет направлено на выяснение в когорте пациентов с активным ПсА, какова распространенность подтвержденного УЗИ энтезита, что происходит с этими показателями после биологического лечения, коррелирует ли это с клиническими показателями и может ли энтезит служить прогностическим инструментом. в прогнозировании ответа у пациентов, получающих биологическую терапию.

Цели и задачи:

Первичный результат:

- Изменение балла MASEI через 4 месяца по сравнению с исходной оценкой.

Дизайн исследования:

Проспективное, слепое, когортное обсервационное исследование пациентов с ПсА, ранее не получавших биологическую терапию, получающих биологическую терапию в рамках стандартной клинической помощи.

Обсервационное исследование было сочтено целесообразным, чтобы ответить на вопрос исследования и предоставить данные из реальной жизни, которые послужат основой для будущих рандомизированных контролируемых испытаний.

Продолжительность Участники будут участвовать в исследовании не более 6 месяцев, при этом большинство участников завершат исследование в течение 4 месяцев после начала приема биологического препарата. Окончание испытания будет на 4-месячной оценке для последнего пациента с блокировкой базы данных исследования.

Условия проведения исследования Исследование будет проводиться на одном участке в больнице Масгрейв Парк в Белфасте. Это учебная больница NHS (Национальной службы здравоохранения), входящая в состав Belfast Health and Social Care Trust.

Критерии включения и исключения Критерии включения для пациентов с ПсА

Пациенты с ПсА будут включены, если они соответствуют всем следующим критериям:

1. Возраст ≥ 18 лет
2. Соответствовать критериям классификации для PSA (критерии CASPAR)
3. Ранее не получали лечение, модифицирующее биологическое заболевание, по поводу ПсА.
4. Должны начать подкожное введение ингибитора TNF (фактора некроза опухоли) или секукинумаба в рамках стандартной клинической терапии в соответствии с SPC продукта
5. Способны и готовы дать информированное согласие и соблюдать требования протокола исследования. ПРИМЕЧАНИЕ. Терапия DMARD будет разрешена и будет использоваться в соответствии со стандартной клинической практикой (будет отражено в CRF)

Критерий исключения:

Пациенты не будут иметь права, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Аутоиммунное ревматическое заболевание, отличное от ПА, в анамнезе или в настоящее время 2. Ранее получавшая биологическую терапию по поводу ПА 3. Получающая инфликсимаб (в/в ингибитор ФНО) 4. Гемоглобин ≤9 г/дл или В-инфекция 6. Текущие пероральные стероиды 7. Внутримышечные стероиды в течение 6 недель после исходного уровня (внутримышечные инъекции стероидов будут разрешены). 8. Беременность или грудное вскармливание в соответствии с текущими рекомендациями по назначению. 9. Заключенные или субъекты, принудительно лишенные свободы. 10. Субъекты, принудительно задержанные для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.

Процедуры исследования:

Первоначальный подход пациента и согласие

Решение о начале лечения подкожной биологической терапией будет приниматься обычной бригадой клинических ревматологов пациентов в рамках их стандартной клинической помощи. Это не зависит от исследования. Пациенты, которым было рекомендовано лечение ПсА этими препаратами, затем будут приглашены для участия в этом исследовании. Первоначальный подход к потенциальным участникам будет осуществляться их обычной клинической командой.

Письменное информированное согласие будет получено от каждого субъекта до выполнения любых процедур, связанных с исследованием. Согласившимся участникам будет проведена их базовая оценка исследования, пока они находятся в списке ожидания биологических препаратов NHS. Затем им будет начата биологическая терапия, как предписано, и они будут наблюдаться в амбулаторной клинике больницы, как обычно, через 4 месяца.

Первичная консультация и ослепление

У каждой группы будет собран полный анамнез и проведено клиническое обследование, как указано ниже. Затем им будут сканировать их нежную энтезиальную точку, а также те, которые соответствуют протоколу MASEI. История пациента, баллы HAQ (опросник оценки состояния здоровья) и образцы биобанков будут взяты соисследователем. Соисследователь будет регистратором ревматологии и затем оценит кожу, суставы, ногти и точки энтезита и подсчитает приведенные ниже баллы, которые являются рутинными инструментами, используемыми в клинической практике. Один ревматолог, прошедший обучение в США, будет выполнять сканирование без учета этой информации как при первоначальной консультации, так и при обзоре через 4 месяца. Со-исследователь и участники не будут ослеплены лечением или результатами, хотя в течение первой консультации ни пациент, ни эксперт не будут знать, какое лекарство команда консультанта в конечном итоге решит назначить участнику.

Затем ревматолог-консультант пациента будет проводить биологическое лечение в соответствии с планом.

Базовый визит (за 2 недели до начала приема биологических препаратов):

1. Демографические данные и подтверждение критериев включения и исключения
2. Длительность ПсА и псориаза
3. Рассчитать ИМТ
4. Социальный анамнез: курение и употребление алкоголя
5. Семейный анамнез: заболевание суставов или кожи.
6. История наркотиков
7. Полный клинический осмотр с указанием роста и веса
8. Рассчитайте MDA (оценка нежности сустава 66, оценка припухлости сустава 68 LEI-C или N BSA (площадь поверхности тела)/ PASI (индекс площади и тяжести псориаза) Измерение боли у пациента по ВАШ Общая активность заболевания у пациента по ВАШ HAQ — см. прилагаемый лист)
9. Рассчитайте оценку энтезита консорциума Канады по исследованию спондилоартрита (SPARCC)
10. Рассчитайте их балльную оценку энтезита по Лидсу (LEI)
11. Рассчитать индекс активности болезни Bath AS (BASDAI)
12. Рассчитайте их (показатель дерматологического индекса жизни) показатель DLQI
13. Рассчитайте индекс тяжести псориаза ногтей (NAPSI).
14. Рассчитайте их балл по дактилиту
15. Рассчитайте их глобальную оценку врача
16. Рассчитайте их балл DAS (показатель активности болезни)-28.
17. Исследования крови: ОАК (общий анализ крови), почечный профиль, рСКФ, маркеры воспаления (СРБ, СОЭ) и профиль печени будут проводиться в рамках рутинного ухода (результаты будут отмечены).
18. Образцы крови для биобанкинга
19. Визуализация Ультразвуковое сканирование энтезисных точек в соответствии с оценкой MASEI. Они будут включать: Шесть двусторонних энтезисных точек у каждого пациента, включая проксимальную часть подошвенной фасции, дистальную часть ахиллова сухожилия, дистальную и проксимальную связки надколенника, дистальные сухожилия четырехглавой мышцы и плечевой трицепсы. Модальности должны быть задокументированы i. Энтезофит II. Энергетический доплеровский сигнал iii. Энтезиальная кальцификация iv. Эрозии v. Толщина энтезита

Ультразвуковое сканирование любых других энтезиальных точек, которые являются симптоматическими, в том числе при наличии изменений ногтей. Выберите одно ногтевое ложе для УЗИ, чтобы оценить изменения.

Сбор образцов для биобанкирования. В каждый момент времени у каждого участника будет собираться по 20 мл дополнительной крови, включая цельную кровь (РНК), РВМС (ДНК), сыворотку и плазму (для будущих иммуноанализов, метаболомики). Это будет помещено на лед и безопасно перевезены в Королевский университет Белфаста и остановлены, а плазма будет храниться в лаборатории доктора Руни. Все образцы будут помечены уникальным кодом участника исследования пациента, который будет записан в базу данных. Они будут храниться в морозильной камере при температуре не ниже -20oC. Образцы будут анонимизированы с помощью их уникального кода, и их сможет идентифицировать только главный исследователь. Анализ будет включать целевую или непредвзятую стратегию оценки белков в форме протеомной платформы на основе масс-спектрометрии. Анализ может также включать анализ маркеров генетических вариаций, связанных с целевым путем биологической терапии. Это может включать секвенирование всего генома.

Затем пациент перейдет к своему биологическому лечению, как и планировалось, на отдельном приеме со своей клинической командой, где будет разработан план для оценки реакции на лекарство, как обычно, через 4 месяца.

Вмешательства

Решение о начале биологической терапии будет приниматься консультантом пациента по ревматологии независимо от протокола исследования. Все участники исследования будут по возможности оставаться в испытании, чтобы обеспечить возможность последующего сбора данных и предотвратить пропуск данных.

Если пациент не мог принимать биологическую терапию в течение более или равного 6 неделям во время исследования, он будет считаться не завершившим лечение и не будет включен в окончательный сравнительный анализ. Каждое из биологических препаратов, используемых в этом исследовании, имеет разрешение на продажу в Великобритании и используется в своей товарной форме и упаковке с номером MA. Все лекарства будут закупаться на месте аптекой исследовательского центра в больнице Масгрейв-Парк по рыночной цене в соответствии со стандартной процедурой, независимой от исследования, а также храниться и распространяться в соответствии с обычной практикой.

Биологические методы лечения, обычно используемые в больнице Масгрейв-Парк для лечения псориатического артрита, следующие:

1. Этанерцепт
2. адалимумаб
3. Цертолизумаб пегол
4. Голимумаб
5. секукинумаб

Последующее наблюдение и окончательная оценка (через 4 месяца ± 2 недели после начала приема биологических препаратов). Клинические и ультразвуковые исследования в соответствии с первоначальным обзором будут проводиться без необходимости изучения критериев исключения/включения, прошлого медицинского анамнеза или семейного анамнеза. В этот момент будет выполнен дополнительный расчет PsARC на основе ответа.

Еще один образец биобанка будет взят через 4 месяца.

Временной план и учебные центры:

Набор будет проходить в течение первых 6 месяцев исследования, а исследование закончится через 4 месяца после набора последнего пациента. После того, как первый участник будет направлен своим консультантом, он будет помещен в список биологических ожидания, чтобы начать прием нового лекарства. Этот процесс обычно занимает 3 месяца с момента направления до начала приема биологических препаратов. Мы проведем оценку участника за две недели до этой проверки, а затем их следующая проверка будет на отметке 4 месяца до их второй проверки консультантом. После этого участие участников прекращается.

Размер выборки Расчет размера выборки. При обзоре литературы по шкале MASEI в первоначальной статье, посвященной ее достоверности в качестве инструмента сканирования у пациентов со спондилоартропатией по сравнению с контрольной группой, удалось продемонстрировать это только у 25 пациентов.

В этом исследовании 84% пациентов продемонстрировали активное заболевание, определяемое пороговым значением 18 баллов, и поэтому мы ожидаем, что в когорте активных пациентов с ПсА подавляющее большинство будет демонстрировать активное заболевание, чтобы можно было провести сравнение после биологического лечения. Основываясь на имеющихся данных о пациентах с ПсА, которым была назначена биологическая терапия в рамках Белфастского траста, размер выборки в 100 пациентов был сочтен достижимым и позволил бы ответить на первичный результат.

Предположим, что набрано 100 пациентов, разделенных 50/50 между IL (интерлейкин)-17 и TNF. Тогда исследование будет иметь мощность 85% для определения различия между группами как статистически значимого, если разница в баллах изменений MASEI через три месяца между двумя группами равна 0,6 стандартных отклонений балла изменений. Этот расчет предполагает одинаковую вариацию оценки изменения в обеих группах, уровень значимости 0,05 и основан на двусторонней гипотезе.

Прием на работу К пациентам сначала будет подходить один из семи консультантов-ревматологов, работающих в больнице Масгрейв-Парк. Если пациенты согласны получить дополнительную информацию об исследовании, их направят в исследовательскую группу, базирующуюся в Белфастском фонде. Первоначально исследовательской группе будет отправлено электронное письмо с информацией о пациенте, которая позвонит потенциальному участнику, чтобы обсудить исследование и устно объяснить, что влечет за собой исследование. Если пациент заинтересован в участии в исследовании, ему будет выслан информационный лист на его домашний адрес. Затем пациент посещает свою первоначальную консультацию, и на этом этапе, если он все еще готов продолжить участие, он получит согласие на включение в исследование. Номера больниц и личные данные будут передаваться компьютерами Trust, и каждому пациенту после регистрации будет присвоен уникальный идентификационный номер. Во время исследования лекарство, назначенное пациенту группой консультантов, будет отмечено соисследователем и/или медсестрой-специалистом. Цель будет состоять в том, чтобы набирать не менее 2 пациентов в неделю с ожидаемым сроком 12 месяцев для завершения набора и максимум 18 месяцев для завершения окончательной оценки пациента.

Управление данными Каждый пациент будет иметь уникальный код участника исследования, чтобы сделать информацию анонимной. Исследование будет проводиться на территории NHS исследователями из Belfast Health and Social Care Trust, и любая личная информация будет надежно храниться на территории Trust и обрабатываться в соответствии с положениями Закона о защите данных 2018 года. Образцы крови будут помечены уникальным кодом исследования для каждого участника перед хранением. Эти коды будут содержаться в мастер-файле и будут храниться в безопасных условиях в закрытом шкафу для заполнения на территории Belfast Trust.

Статистический анализ Анализ баллов MASEI будет проводиться с помощью t-тестов независимых выборок и анализа ковариации. Различия между группами пациентов будут изучаться путем расчета показателей склонности, полученных в результате проведения логистического регрессионного анализа с группирующей переменной в качестве результата и демографическими и медицинскими переменными пациента в качестве пояснительных. Если анализ склонности является статистически значимым, показатели склонности будут включены во все последующие анализы MASEI. Вторичные переменные будут обрабатываться аналогичным образом. Во-первых, исследователи будут смотреть, достигнута ли оценка MDA (5/7) или PsARC (да/нет) при оценке через 4 месяца. Исследователи также сравнит изменения показателей LEI, Dactylitis, 66/68 Tender и опухания по сравнению с исходным уровнем и через 4 месяца. Наконец, исследовательская группа рассмотрит взаимосвязь между баллом MASEI и клиническими баллами на отметке 4 месяца, чтобы увидеть, существует ли корреляция. Изменение результатов УЗИ ногтевого ложа будет описательным результатом любых отмеченных изменений.

Исследовательская группа не предусматривает каких-либо срочных мер безопасности, которые потребуются в рамках этого проекта.

CI или, в исключительных случаях, PI сообщит о срочных мерах безопасности в Исследовательский офис Trust немедленно по телефону или в течение 3 дней в письменной форме.

Согласие PI (Эшли Эллиотт) будет получать письменное согласие пациента. Как только их консультант предложит им принять участие, участники получат информационный лист, объясняющий исследование. Письменное согласие будет получено на первой консультации.

Декларация интересов Финансовые или иные конкурирующие интересы главных следователей в ходе судебного разбирательства отсутствуют.