Echografie Enthesitis-respons bij artritis psoriatica

Doelstelling: Deze studie heeft als doel om in een cohort van actieve PsA-patiënten te verduidelijken wat de prevalentie is van door de VS bevestigde enthesitis, wat er gebeurt met deze scores na biologische behandeling, correleert dit met klinische scores en kan enthesitis dan dienen als een prognostisch hulpmiddel bij het voorspellen van de respons bij patiënten die hun biologische therapie krijgen.

Doelstellingen en doelstellingen:

Primaire uitkomst:

-De verandering in de MASEI-score na 4 maanden vanaf de nulmeting.

Studie opzet:

Een prospectieve, door de beoordelaar geblindeerde, observatiecohortstudie van biologisch-naïeve patiënten met PsA die een biologische behandeling krijgen als onderdeel van de standaard klinische zorg.

Een observationeel onderzoek werd geschikt geacht om de onderzoeksvraag te beantwoorden en gegevens uit het echte leven te verschaffen om de basis te vormen van toekomstige gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken.

Duur Deelnemers zullen maximaal 6 maanden aan het onderzoek deelnemen, waarbij de meeste deelnemers het onderzoek binnen 4 maanden na het starten van het biologische geneesmiddel afronden. Het einde van de proef zal zijn bij de beoordeling van 4 maanden voor de laatste patiënt met de vergrendeling van de onderzoeksdatabase.

Studiesetting De studie zal worden uitgevoerd op één locatie in het Musgrave Park Hospital, Belfast. Dit is een academisch ziekenhuis van de NHS (National Health Service), onderdeel van de Belfast Health and Social Care Trust.

In- en exclusiecriteria Inclusiecriteria voor PsA-patiënten

Patiënten met PsA worden opgenomen als ze aan alle volgende criteria voldoen:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar
2. Voldoen aan de classificatiecriteria voor PSA (CASPAR-criteria)
3. Niet eerder een biologische ziektemodificerende behandeling voor hun PsA hebben gehad
4. Moeten beginnen met subcutane TNF-remmer (tumornecrosefactor) of secukinumab als onderdeel van hun standaard klinische zorg, in overeenstemming met de SPC van het product
5. In staat en bereid zijn om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol OPMERKING: DMARD-therapie is toegestaan ​​en wordt gebruikt volgens de standaard klinische praktijk (wordt vastgelegd in CRF)

Uitsluitingscriteria:

Patiënten komen niet in aanmerking als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Voorgeschiedenis van of huidige auto-immuunreumatische aandoening anders dan PsA 2. Eerder een biologische therapie gekregen voor PsA 3. Ontvangen van infliximab (IV TNF-remmer) 4. Hemoglobine ≤9 g/dl 5. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis C of B-infectie 6. Huidige orale steroïden 7. Intramusculaire steroïden binnen 6 weken na baseline (IA-steroïde-injectie is toegestaan) 8. Zwangerschap of borstvoeding in overeenstemming met de huidige voorschrijfaanbevelingen 9. Gevangenen of proefpersonen die onvrijwillig zijn opgesloten. 10. Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieziekte) ziekte.

Studieprocedures:

Initiële patiëntbenadering en toestemming

De beslissing om de behandeling met subcutane biologische therapie te starten, zal worden genomen door het gebruikelijke klinische reumatologieteam van de patiënt, als onderdeel van hun standaard klinische zorg. Dit staat los van het onderzoek. Patiënten bij wie behandeling met deze geneesmiddelen voor hun PsA is aanbevolen, zullen vervolgens worden uitgenodigd om aan dit onderzoek deel te nemen. De eerste benadering van potentiële deelnemers zal zijn door hun gebruikelijke klinische team.

Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal van elke proefpersoon worden verkregen voordat enige studiegerelateerde procedures worden uitgevoerd. Instemmende deelnemers zullen hun basisonderzoeksbeoordeling laten uitvoeren terwijl ze op de biologische wachtlijst van de NHS staan. Ze zullen dan worden gestart met biologische therapie, zoals voorgeschreven en na 4 maanden worden opgevolgd in de polikliniek van het ziekenhuis.

Eerste consult en blindering

Elke groep zal een volledige anamnese ondergaan en een klinisch onderzoek laten uitvoeren zoals hieronder vermeld. Ze zullen dan hun gevoelige enthesealpunt laten scannen, evenals die volgens het MASEI-protocol. De anamnese, HAQ-scores (Health Assessment Questionnaire) en biobankmonsters worden afgenomen door de mede-onderzoeker. De co-onderzoeker zal reumatoloog zijn en zal vervolgens de huid, gewrichten, nagels en enthesitispunten beoordelen en de onderstaande scores berekenen, allemaal routinehulpmiddelen die in de klinische praktijk worden gebruikt. Een enkele reumatoloog die in de VS is opgeleid, zal de scans blind uitvoeren voor deze informatie, zowel bij het eerste consult als bij de beoordeling na 4 maanden. De mede-onderzoeker en deelnemers zullen niet blind zijn voor de behandeling of resultaten, hoewel tijdens het eerste consult noch de patiënt noch de beoordelaar zal weten met welke medicatie het consultantteam uiteindelijk zal besluiten om de deelnemer te starten.

Biologische behandeling zal dan worden toegediend zoals gepland door de reumatoloog van de patiënt.

Basislijnbezoek (tot 2 weken voorafgaand aan het starten met biologisch):

1. Demografische gegevens en bevestiging van in- en uitsluitingscriteria
2. Duur van PsA en psoriasis
3. BMI berekenen
4. Sociale geschiedenis: rookstatus en alcoholgebruik
5. Familiegeschiedenis: van gewrichts- of huidziekte
6. Geschiedenis van medicijnen
7. Volledig klinisch onderzoek met lengte en gewicht
8. Bereken MDA (Tender joint score 66 Swollen joint score 68 LEI-C of N BSA (Body Surface Area)/PASI (Psoriasis Area and Severity Index) meting Patiëntpijn VAS Patiënt globale ziekteactiviteit VAS HAQ-Zie bijgevoegd blad)
9. Bereken hun spondyloartritis onderzoeksconsortium van Canada (SPARCC) enthesitisscore
10. Bereken hun Leeds Enthesitis Score (LEI)
11. Bereken Bath AS ziekteactiviteitsindex (BASDAI)
12. Bereken hun (Dermatology Life Index-score) DLQI-score
13. Bereken hun Nail Severity Psoriasis Index (NAPSI)-score.
14. Bereken hun Dactylitis-score
15. Bereken de globale beoordelingsscore van hun arts
16. Bereken hun DAS (Disease Activity Score)-28 score
17. Bloedonderzoeken: FBC (Full Blood Count), nierprofiel, eGFR, ontstekingsmarkers (CRP, ESR) en leverprofiel zullen zijn genomen als onderdeel van routinematige zorg (resultaten worden genoteerd)
18. Bloedmonsters voor biobanking
19. Beeldvorming van enthesealpunten met echografie volgens de MASEI-score. Deze omvatten: Zes bilaterale entheselocaties bij elke patiënt, waaronder de proximale plantaire fascia, distale achillespees, distale en proximale patellaire ligament, distale quadriceps en brachiale tricepspezen Te documenteren modaliteiten i. Enthesofiet ii. Power Doppler-signaal iii. Entheseale verkalking iv. Erosies v. Enthesealdikte

Echografie scant alle andere enthesealpunten die symptomatisch zijn, ook als er sprake is van nagelveranderingen. Kies een nagelbed voor een Amerikaanse scan om te beoordelen op veranderingen.

Monsterafname voor biobanking Op elk tijdstip wordt van elke deelnemer 20 ml extra bloed afgenomen, bestaande uit volbloed (RNA), PBMC (DNA), serum en plasma (voor toekomstige immunoassays, metabolomics). Dit wordt op ijs geplaatst en veilig overgebracht naar Queen University Belfast en afgecentrifugeerd en het plasma zal worden opgeslagen in Dr Rooney's Laboratory. Alle monsters worden gelabeld met een unieke deelnemerscode voor de patiëntstudie en deze wordt vastgelegd in de database. Ze worden in een vriezer bewaard bij een temperatuur van minimaal -20oC. De monsters worden geanonimiseerd met hun unieke code en kunnen alleen worden geïdentificeerd door de hoofdonderzoeker. De analyse omvat een gerichte of onbevooroordeelde eiwitbeoordelingsstrategie in de vorm van een op massaspectrometrie gebaseerd proteomics-platform. Analyse kan ook die van genetische variatiemarkers omvatten, gerelateerd aan de doelroute van de biologische therapieën. Dit kan sequentiebepaling van het hele genoom inhouden.

De patiënt zal dan zijn biologische behandeling volgen zoals gepland tijdens een afzonderlijke afspraak met zijn klinisch team, waar een plan zal worden opgesteld ter beoordeling om de respons op het geneesmiddel zoals gewoonlijk na 4 maanden te beoordelen

Interventies

De beslissing om een ​​patiënt een biologische therapie te geven, wordt onafhankelijk van het onderzoeksprotocol genomen door de reumatoloog van de patiënt. Alle studiedeelnemers zullen waar mogelijk in het onderzoek worden behouden om vervolggegevensverzameling mogelijk te maken en ontbrekende gegevens te voorkomen.

Als een patiënt zijn biologische therapie gedurende een periode van meer dan of gelijk aan 6 weken tijdens het onderzoek niet heeft kunnen ondergaan, wordt hij geacht de behandeling niet te hebben voltooid en wordt hij niet opgenomen in de uiteindelijke vergelijkende analyse. Elk van de biologische medicijnen die in dit onderzoek worden gebruikt, heeft een vergunning voor het in de handel brengen in het VK en wordt gebruikt in de op de markt gebrachte presentatie en verpakking met het MA-nummer. Alle medicijnen zullen lokaal worden ingekocht door de apotheek van de onderzoekslocatie in het Musgrave Park Hospital tegen marktprijs volgens de standaardprocedure, onafhankelijk van het onderzoek, en worden opgeslagen en gedistribueerd zoals gebruikelijk.

Biologische behandelingen die routinematig worden gebruikt in het Musgrave Park Hospital voor PsA zijn als volgt:

1. Etanercept
2. Adalimumab
3. Certolizumab pegol
4. golimumab
5. secukinumab

Follow-up en definitieve beoordeling (4 maanden ±2 week na het starten met biologisch) Klinische en echografische beoordelingen volgens de eerste beoordeling zullen worden uitgevoerd zonder de noodzaak om uitsluitings-/inclusiecriteria, medische voorgeschiedenis of familiegeschiedenis te bespreken. Op dit punt wordt een aanvullende PsARC-berekening op basis van de respons gemaakt.

Na 4 maanden zal er nog een biobankmonster worden genomen.

Tijdschema en Studiecentra:

Werving vindt plaats tijdens de eerste 6 maanden van de studie en de studie eindigt 4 maanden na de werving van de laatste patiënt. Zodra de eerste deelnemer is doorverwezen door hun consulent, worden ze op de biologische wachtlijst geplaatst om met hun nieuwe medicatie te beginnen. Dit proces duurt meestal 3 maanden vanaf de verwijzing tot het begin van hun biologische medicatie. We zullen de deelnemer twee weken voorafgaand aan deze beoordeling beoordelen en de volgende beoordeling zal 4 maanden voorafgaand aan de tweede beoordeling door de consultant plaatsvinden. De betrokkenheid van de deelnemer eindigt dan.

Steekproefomvang Berekening van de steekproefomvang. Bij het beoordelen van de literatuur met betrekking tot de MASEI-score, kon het eerste artikel om de validiteit ervan als scaninstrument bij mensen met spondyloartropathie in vergelijking met controles te benadrukken, dit aantonen met slechts 25 patiënten.

In deze studie vertoonde 84% van de patiënten actieve ziekte zoals gedefinieerd door een afkapscore van 18 en daarom zouden we in een cohort van actieve PsA-patiënten verwachten dat de overgrote meerderheid actieve ziekte zal vertonen om vergelijking na biologische behandeling mogelijk te maken. Op basis van beschikbare gegevens over PsA-patiënten die biologische therapie kregen voorgeschreven binnen de Belfast Trust, werd een steekproefomvang van 100 patiënten haalbaar geacht en zou de primaire uitkomst kunnen worden beantwoord.

Ervan uitgaande dat 100 patiënten worden aangeworven, 50/50 verdeeld tussen IL (Interleukin)-17 en TNF. Dan heeft het onderzoek een vermogen van 85% om een ​​verschil tussen groepen als statistisch significant te bepalen als het verschil in MASEI-veranderingsscores na drie maanden tussen de twee groepen gelijk is aan 0,6 standaarddeviaties van de veranderingsscore. Deze berekening gaat uit van gelijke variatie in de veranderingsscore in beide groepen, een significantieniveau van 0,05 en is gebaseerd op een tweezijdige hypothese

Werving Patiënten zullen eerst worden benaderd door een van de zeven reumatologieconsulenten, gevestigd in het Musgrave Park Hospital. Als patiënten bereid zijn meer informatie over het onderzoek te horen, zullen ze worden doorverwezen naar het onderzoeksteam dat is gevestigd in de Belfast Trust. In eerste instantie wordt er een e-mail met patiëntgegevens naar het onderzoeksteam gestuurd, dat de potentiële deelnemer belt om de studie te bespreken en mondeling uit te leggen wat de studie inhoudt. Als de patiënt geïnteresseerd is in deelname aan het onderzoek, krijgt hij een informatieblad op zijn huisadres. De patiënt zal dan aanwezig zijn voor hun eerste consultatie en op dit moment, als ze nog steeds tevreden zijn om door te gaan met deelname, zullen ze toestemming krijgen voor opname in het onderzoek. Ziekenhuisnummers en persoonlijke gegevens worden gecommuniceerd door Trust-computers en elke patiënt krijgt een uniek identificatienummer zodra hij is ingeschreven. Tijdens het onderzoek wordt de medicatie die de patiënt vervolgens door hun consultatieteam wordt voorgeschreven, genoteerd door de mede-onderzoeker en/of verpleegkundig specialist. Het doel is om ten minste 2 patiënten per week te rekruteren met een verwachte tijdslijn van 12 maanden om de rekrutering te voltooien en maximaal 18 maanden om de definitieve patiëntbeoordeling te voltooien.

Gegevensbeheer Elke patiënt krijgt een uniek deelnemersnummer van de studiecode om informatie te anonimiseren. Het onderzoek zal worden uitgevoerd op eigendom van de NHS door onderzoekers van de Belfast Health and Social Care Trust en alle persoonlijke informatie zal veilig worden bewaard op eigendom van de Trust en worden behandeld in overeenstemming met de bepalingen van de Data Protection Act 2018. Bloedmonsters worden gelabeld met de unieke onderzoekscode voor elke deelnemer voorafgaand aan opslag. Deze codes worden opgenomen in een hoofdbestand en worden onder veilige omstandigheden bewaard in een afgesloten invulkast op het terrein van de Belfast Trust.

Statistische analyse Analyse van MASEI-scores zal plaatsvinden door onafhankelijke steekproeven t-tests en analyse van covariantie. Verschillen tussen patiëntengroepen zullen worden onderzocht door het berekenen van propensityscores, verkregen uit het uitvoeren van een logistische regressieanalyse met groeperingsvariabele als uitkomst en patiëntdemografische en medische geschiedenisvariabelen als verklarende variabelen. Als de neigingsanalyse statistisch significant is, zullen de neigingsscores worden opgenomen in alle volgende analyses van MASEI. Secundaire variabelen worden op dezelfde manier behandeld. Ten eerste kijken de onderzoekers of de MDA (5/7) of PsARC (Yes/No) score behaald wordt bij de 4 maanden beoordeling. De onderzoekers zullen ook de LEI, Dactylitis, 66/68 Tender en gezwollen scoreverandering van baseline tot 4 maanden vergelijken. Ten slotte zal het onderzoeksteam kijken naar de relatie tussen de MASEI-score en klinische scores na 4 maanden om te zien of er een correlatie is. De verandering in de Amerikaanse bevindingen aan het nagelbed zal een beschrijvend resultaat zijn van eventuele waargenomen veranderingen.

Het onderzoeksteam voorziet geen urgente veiligheidsmaatregelen die nodig zullen zijn in het kader van dit project.

De CI of in uitzonderlijke gevallen de PI meldt de urgente veiligheidsmaatregel direct telefonisch of binnen 3 dagen schriftelijk aan het Trust Research Office.

Toestemming PI (Ashley Elliott) neemt de schriftelijke toestemming van de patiënt. Nadat ze door hun consulent zijn benaderd om deel te nemen, ontvangen de deelnemers een informatieblad met uitleg over het onderzoek. Bij het eerste consult wordt schriftelijke toestemming verkregen.

Belangenverklaring Er zijn geen financiële of andere tegenstrijdige belangen voor de hoofdonderzoekers voor het proces.