Ultraljuds-enthesitrespons vid psoriasisartrit

Syfte: Denna studie kommer att syfta till att klargöra, i en kohort av aktiva PsA-patienter, vad är prevalensen av amerikansk bekräftad entesit, vad som händer med dessa poäng efter biologisk behandling, korrelerar detta med kliniska poäng och kan entesit sedan fungera som ett prognostiskt verktyg för att förutsäga svar hos patienter som får sin biologiska terapi.

Syfte och mål:

Primärt resultat:

- Förändringen i MASEI-poäng vid 4 månader från baslinjebedömning.

Studera design:

En prospektiv, bedömare-blind, kohortobservationsstudie av biologiskt naiva patienter med PsA som får biologisk behandling som en del av standard klinisk vård.

En observationsstudie ansågs lämplig för att svara på studiefrågan och tillhandahålla verkliga data för att ligga till grund för framtida randomiserade kontrollerade studier.

Varaktighet Deltagarna kommer att vara med i studien i högst 6 månader, med de flesta deltagare som slutför studien inom 4 månader efter att den biologiska behandlingen påbörjats. Slutet av prövningen kommer att ske vid 4-månadersbedömningen för den sista patienten med låsning av studiedatabasen.

Studiemiljö Studien kommer att utföras på en plats i Musgrave Park Hospital, Belfast. Detta är ett NHS (National Health Service) undervisningssjukhus, en del av Belfast Health and Social Care Trust.

Inklusions- och uteslutningskriterier Inklusionskriterier för PsA-patienter

Patienter med PsA kommer att inkluderas om de uppfyller alla följande kriterier:

1. Ålder ≥ 18 år
2. Uppfyll klassificeringskriterierna för PSA (CASPAR-kriterier)
3. Har inte tidigare haft biologisk sjukdomsmodifierande behandling för sin PsA
4. Kommer att börja på subkutan TNF-hämmare (tumörnekrosfaktor) eller secukinumab som en del av deras vanliga kliniska vård, i linje med produktresumén
5. Kan och är villiga att ge informerat samtycke och följa kraven i studieprotokollet. OBS: DMARD-terapi kommer att tillåtas och användas enligt standard klinisk praxis (kommer att fångas i CRF)

Exklusions kriterier:

Patienter kommer inte att vara berättigade om de uppfyller något av följande kriterier:

1. Tidigare eller aktuell autoimmun reumatisk sjukdom annan än PsA 2. Har tidigare fått en biologisk behandling för PsA 3. Får infliximab (IV TNF-hämmare) 4. Hemoglobin ≤9 g/dl 5. Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit C eller B-infektion 6. Aktuella orala steroider 7. Intramuskulära steroider inom 6 veckor efter baslinjen (IA-steroidinjektion kommer att tillåtas) 8. Graviditet eller amning i enlighet med gällande förskrivningsrekommendationer 9. Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade. 10. Försökspersoner som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom.

Studieprocedurer:

Initial patientinställning och samtycke

Beslutet att påbörja behandling med subkutan biologisk terapi kommer att fattas av patienternas vanliga kliniska reumatologiska team, som en del av deras vanliga kliniska vård. Detta är oberoende av studien. Patienter för vilka behandling med dessa läkemedel för deras PsA har rekommenderats kommer sedan att bjudas in att delta i denna studie. Den första inställningen till potentiella deltagare kommer att vara av deras vanliga kliniska team.

Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från varje försöksperson innan eventuella studierelaterade procedurer utförs. Samtyckande deltagare kommer att få sin baslinjestudieutvärdering utförd medan de står på NHS:s biologiska väntelista. De kommer sedan att påbörjas med biologisk terapi enligt ordination och följas upp på sjukhusets poliklinik som vanligt vid 4 månaders streck.

Inledande konsultation och blindning

Varje grupp kommer att ha en fullständig historia tagen och klinisk undersökning utförd enligt nedan. De kommer sedan att få sin anbudsförseglingspunkt skannad såväl som de enligt MASEI-protokollet. Patientens historia, HAQ (Health Assessment Questionnaire) poäng och biobankprover kommer att tas av medutredaren. Medutredaren kommer att vara en reumatologisk registrator och kommer sedan att bedöma hud, leder, naglar och entesitpoäng och beräkna poängen nedan, som alla är rutinverktyg som används i klinisk praxis. En ensam reumatolog utbildad i USA kommer att utföra skanningarna blindad för denna information både vid första konsultationen och vid 4 månaders granskning. Medutredaren och deltagarna kommer inte att bli blinda för behandlingen eller resultaten, även om inom den första konsultationen kommer varken patient eller bedömare att veta vilken medicin konsultteamet i slutändan kommer att besluta om att börja med deltagaren.

Biologisk behandling kommer sedan att administreras som planerat av patientens konsultreumatolog.

Baslinjebesök (upp till 2 veckor innan biologisk behandling påbörjas):

1. Demografiska data och bekräftelse av inklusions- och exkluderingskriterier
2. Varaktighet av PsA och psoriasis
3. Beräkna BMI
4. Social historia: rökstatus och alkoholanvändning
5. Familjehistoria: Led- eller hudsjukdom
6. Läkemedelshistoria
7. Fullständig klinisk undersökning med längd och vikt
8. Beräkna MDA (Tender joint score 66 Svullen ledpoäng 68 LEI- C eller N BSA (Body Surface Area)/ PASI (Psoriasis Area and Severity Index) mätning Patient smärta VAS Patient global sjukdomsaktivitet VAS HAQ-Se bifogat blad)
9. Beräkna deras Spondyloarthritis research consortium of Canada (SPARCC) enthesitpoäng
10. Beräkna deras Leeds Enthesitis Score (LEI)
11. Beräkna Bath AS sjukdomsaktivitetsindex (BASDAI)
12. Beräkna deras (Dermatology Life Index-poäng) DLQI-poäng
13. Beräkna deras Nail Severity Psoriasis Index (NAPSI) poäng.
14. Beräkna deras Dactylit-poäng
15. Beräkna deras globala bedömningspoäng för läkare
16. Beräkna deras DAS (Disease Activity Score)-28 poäng
17. Blodundersökningar: FBC (Full Blood Count), njurprofil, eGFR, inflammatoriska markörer (CRP, ESR) och leverprofil kommer att ha tagits som en del av rutinvård (resultat kommer att noteras)
18. Blodprover för biobank
19. Imaging Ultraljud Skanna entheseal punkter enligt MASEI-poängen Dessa kommer att inkludera- Sex bilaterala entesplatser i varje patient, inklusive den proximala plantarfascian, distala akillessenan, distala och proximala patellaligamenten, distala quadriceps och brachiala tricepssenor. Modaliteter som ska dokumenteras i. Enthesophyte ii. Effektdopplersignal iii. Entheseal förkalkning iv. Erosioner v. Entheseal tjocklek

Ultraljudsundersökning av andra entheseal punkter som är symtomatiska, detta inkluderar om det finns nagelförändringar. Välj en nagelbädd för amerikansk skanning för att bedöma förändringar.

Provtagning för biobanking Vid varje tidpunkt kommer 20 ml extra blod att samlas in från varje deltagare vardera, bestående av helblod (RNA), PBMC (DNA), serum och plasma (för framtida immunanalyser, metabolomik). Detta kommer att placeras på is och överförs säkert till Queen University Belfast och snurras ner och plasman kommer att lagras på Dr Rooney's Laboratory. Alla prover kommer att märkas med en unik deltagarkod för patientstudien och denna kommer att registreras i databasen. De kommer att förvaras i en frys vid en temperatur på minst -20oC. Proverna kommer att anonymiseras med sin unika kod och kommer endast att kunna identifieras av huvudutredaren. Analysen kommer att innefatta en målinriktad eller opartisk proteinbedömningsstrategi i form av en masspektrometribaserad proteomikplattform. Analys kan också inkludera den för genetiska variationsmarkörer, relaterade till målvägen för de biologiska terapierna. Detta kan involvera helgenomsekvensering.

Patienten kommer sedan att gå på sin biologiska behandling som planerat vid ett separat möte med sitt kliniska team där en plan kommer att upprättas för granskning för att bedöma svaret på läkemedel som vanligt efter 4 månader

Interventioner

Beslutet att påbörja en patient med biologisk behandling kommer att fattas oberoende av studieprotokollet av patientens reumatologiska konsult. Alla studiedeltagare kommer att behållas i försöket när det är möjligt för att möjliggöra uppföljning av datainsamling och förhindra att data saknas.

Om en patient inte har kunnat ta sin biologiska behandling under en period på mer än eller lika med 6 veckor under studien kommer de att anses inte ha avslutat behandlingen och kommer inte att inkluderas i den slutliga jämförande analysen. Var och en av de biologiska läkemedel som används i denna studie har ett marknadsföringstillstånd i Storbritannien och används i sin marknadsförda presentation och förpackning med MA-numret. Alla mediciner kommer att köpas lokalt av forskningsplatsens apotek på Musgrave Park Hospital till marknadspris enligt standardförfarande oberoende av studien och lagras och distribueras enligt vanliga metoder.

Biologisk behandling som rutinmässigt används vid Musgrave Park Hospital för PsA är följande:

1. Etanercept
2. Adalimumab
3. Certolizumab pegol
4. Golimumab
5. Secukinumab

Uppföljning och slutlig bedömning (4 månader ±2 veckor efter påbörjad biologisk behandling) Kliniska och ultraljudsbedömningar enligt den initiala granskningen kommer att utföras utan att man behöver gå över uteslutnings-/inklusionskriterier, tidigare medicinsk historia eller familjehistoria. En ytterligare PsARC-beräkning baserad på svar kommer att göras vid denna tidpunkt.

Ytterligare ett biobankprov kommer att tas efter fyra månader.

Tidsplan och studiecentrum:

Rekrytering kommer att ske under de första 6 månaderna av studien och studien kommer att avslutas 4 månader efter rekryteringen av den sista patienten. När den första deltagaren är hänvisad av sin konsult kommer de att sättas upp på den biologiska väntelistan för att påbörja sin nya medicin. Denna process tar vanligtvis 3 månader från remiss till att de börjar på sin biologiska medicin. Vi kommer att bedöma deltagaren två veckor före denna granskning och sedan kommer deras nästa granskning att vara fyra månader innan deras andra konsultgranskning. Deltagarengagemanget upphör då.

Provstorlek Beräkning av provstorlek. Vid en granskning av litteraturen i relation till MASEI-poängen kunde den första artikeln för att belysa dess giltighet som ett skanningsverktyg hos personer med spondyloartropati jämfört med kontroller visa detta med endast 25 patienter.

I denna studie uppvisade 84 % av patienterna aktiv sjukdom enligt definitionen av ett gränsvärde på 18 och därför förväntar vi oss i en kohort av aktiva PsA-patienter att de allra flesta kommer att visa aktiv sjukdom för att möjliggöra jämförelse efter biologisk behandling. Baserat på tillgängliga data om PsA-patienter som ordinerats biologisk terapi inom Belfast-fonden, ansågs en urvalsstorlek på 100 patienter vara möjlig och skulle göra det möjligt att besvara det primära resultatet.

Förutsatt att 100 patienter rekryteras fördelat 50/50 mellan IL (Interleukin)-17 och TNF. Då kommer studien att ha 85 % makt att fastställa en skillnad mellan grupper som statistiskt signifikant om skillnaden i MASEI-förändringspoäng efter tre månader mellan de två grupperna är lika med 0,6 standardavvikelser av förändringspoängen. Denna beräkning antar lika variation i förändringspoängen i båda grupperna, en signifikansnivå på 0,05 och baseras på en tvåsidig hypotes

Rekrytering Patienter kommer först att kontaktas av en av de sju reumatologiska konsulterna, baserade på Musgrave Park Hospital. Om patienterna är välkomna att höra mer information om forskningen kommer de att hänvisas till forskargruppen som är baserade i Belfast Trust. Inledningsvis kommer ett e-postmeddelande med patientinformation att skickas till forskargruppen som kommer att ringa den potentiella deltagaren för att diskutera studien och muntligt förklara vad studien innebär. Om patienten är intresserad av att delta i studien kommer de att få ett informationsblad till sin hemadress. Patienten kommer sedan att närvara för sin första konsultation och vid denna tidpunkt, om de fortfarande är glada att fortsätta med deltagandet, kommer de att godkännas för inkludering i studien. Sjukhusnummer och personliga uppgifter kommer att kommuniceras av Trust-datorer och varje patient kommer att få ett unikt identifikationsnummer när de registrerats. Under studien kommer den medicin som patienten sedan ordineras av sitt konsultteam att noteras av medutredaren och/eller sjuksköterskan. Målet kommer att vara att rekrytera minst 2 patienter i veckan med den förväntade tidslinjen att vara 12 månader för att slutföra rekryteringen och högst 18 månader för att slutföra den slutliga patientbedömningen.

Datahantering Varje patient kommer att ha ett unikt deltagarnummer i studiekoden för att göra information anonymiserad. Studien kommer att genomföras på NHS-egendom av forskare från Belfast Health and Social Care Trust och all personlig information kommer att förvaras säkert på Trusts egendom och hanteras i enlighet med bestämmelserna i Data Protection Act 2018. Blodprover kommer att märkas med den unika studiekoden för varje deltagare före förvaring. Dessa koder kommer att finnas i en huvudfil och kommer att förvaras under säkra förhållanden i ett låst ifyllningsskåp på Belfast Trusts egendom.

Statistisk analys Analys av MASEI-poäng kommer att göras genom oberoende prover t-test och analys av kovarians. Skillnader mellan patientgrupper kommer att undersökas genom att beräkna benägenhetspoäng, erhållna från att köra en logistisk regressionsanalys med gruppering av variabel som utfall och patientdemografiska och sjukdomshistoria-variabler som förklarande. Om benägenhetsanalysen är statistiskt signifikant kommer benägenhetspoängen att inkluderas i all efterföljande analys av MASEI. Sekundära variabler kommer att behandlas på liknande sätt. Först kommer forskarna att undersöka om MDA (5/7) eller PsARC (Ja/Nej) poäng uppnås vid 4 månaders bedömningen. Forskarna kommer också att jämföra förändringen av LEI, Dactylit, 66/68 Tender och svullna poäng från baslinjen till 4 månader. Slutligen kommer forskargruppen att titta på sambandet mellan MASEI-poäng och kliniska poäng vid 4-månadersgränsen för att se om det finns en korrelation. Förändringen i amerikanska fynd vid nagelbädden kommer att vara ett beskrivande resultat av alla noterade förändringar.

Forskargruppen förutser inga akuta säkerhetsåtgärder som kommer att krävas i detta projekt.

CI eller i undantagsfall PI kommer att rapportera den brådskande säkerhetsåtgärden till Trust Research Office omedelbart per telefon eller inom 3 dagar i skriftlig form.

Samtycke PI (Ashley Elliott) kommer att ta patientens skriftliga samtycke. När de har blivit kontaktade av sin konsult kommer deltagarna att få ett informationsblad som förklarar studien. Skriftligt samtycke erhålls vid första samrådet.

Intresseförklaring Det finns inga ekonomiska eller andra konkurrerande intressen för huvudutredarna för rättegången.