Ultrasonograficzna reakcja na zapalenie przyczepów ścięgnistych w łuszczycowym zapaleniu stawów

Cel: To badanie ma na celu wyjaśnienie, w kohorcie pacjentów z czynnym PsA, jaka jest częstość występowania zapalenia przyczepów ścięgnistych potwierdzonego w USG, co dzieje się z tymi wynikami po leczeniu biologicznym, czy koreluje to z wynikami klinicznymi i czy zapalenie przyczepów ścięgnistych może służyć jako narzędzie prognostyczne w przewidywaniu odpowiedzi u pacjentów otrzymujących terapię biologiczną.

Cele i zadania:

Główny wynik:

-Zmiana wyniku MASEI po 4 miesiącach od oceny wyjściowej.

Projekt badania:

Prospektywne, zaślepione przez oceniającego, kohortowe badanie obserwacyjne pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów nieleczonych wcześniej lekami biologicznymi, otrzymujących leczenie biologiczne w ramach standardowej opieki klinicznej.

Uznano, że badanie obserwacyjne jest odpowiednie, aby odpowiedzieć na pytanie badawcze i dostarczyć danych z życia wziętych, aby stworzyć podstawę przyszłych badań z randomizacją.

Czas trwania Uczestnicy będą uczestniczyć w badaniu przez maksymalnie 6 miesięcy, przy czym większość uczestników zakończy badanie w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia biologicznego. Zakończenie badania nastąpi po 4 miesiącach oceny dla ostatniego pacjenta wraz z zablokowaniem bazy danych badania.

Warunki badania Badanie zostanie przeprowadzone w jednym ośrodku w szpitalu Musgrave Park w Belfaście. Jest to szpital kliniczny NHS (National Health Service), będący częścią Belfast Health and Social Care Trust.

Kryteria włączenia i wyłączenia Kryteria włączenia dla pacjentów z ŁZS

Pacjenci z ŁZS zostaną włączeni, jeśli spełnią wszystkie poniższe kryteria:

1. Wiek ≥ 18 lat
2. Spełniają kryteria klasyfikacji dla PSA (kryteria CASPAR)
3. Nie mieli wcześniej leczenia modyfikującego chorobę biologiczną ich ŁZS
4. mają rozpocząć podawanie podskórnie inhibitora TNF (czynnika martwicy nowotworu) lub sekukinumabu w ramach standardowej opieki klinicznej, zgodnie z ChPL produktu
5. Są w stanie i chcą wyrazić świadomą zgodę i spełniają wymagania protokołu badania UWAGA: Terapia DMARD będzie dozwolona i stosowana zgodnie ze standardową praktyką kliniczną (zostanie ujęta w CRF)

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci nie będą kwalifikować się, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Przebyta lub obecna autoimmunologiczna choroba reumatyczna inna niż ŁZS 2. Wcześniej stosowana terapia biologiczna ŁZS 3. Przyjmowanie infliksymabu (inhibitor TNF dożylny) 4. Hemoglobina ≤9 g/dl 5. Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub zakażenie typu B 6. Obecne sterydy doustne 7. Domięśniowe sterydy w ciągu 6 tygodni od linii bazowej (zastrzyki ze sterydów IA będą dozwolone) 8. Ciąża lub karmienie piersią zgodnie z aktualnymi zaleceniami dotyczącymi przepisywania 9. Więźniowie lub osoby przebywające w więzieniu niedobrowolnie. 10. Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroba zakaźna).

Procedury badania:

Wstępne podejście do pacjenta i zgoda

Decyzję o rozpoczęciu leczenia biologiczną terapią podskórną podejmie zwykły kliniczny zespół reumatologiczny pacjenta, w ramach standardowej opieki klinicznej. To jest niezależne od studiów. Pacjenci, którym zalecono leczenie PsA tymi lekami, zostaną następnie zaproszeni do udziału w tym badaniu. Wstępne podejście do potencjalnych uczestników będzie realizowane przez ich zwykły zespół kliniczny.

Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od każdego uczestnika przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem. U uczestników, którzy wyrażą zgodę, zostanie przeprowadzona ocena badania podstawowego, będąc na biologicznej liście oczekujących NHS. Następnie zostanie im rozpoczęta terapia biologiczna zgodnie z zaleceniami i kontynuacja w ambulatorium szpitalnym jak zwykle po 4 miesiącach.

Wstępna konsultacja i zaślepienie

W każdej grupie zostanie zebrany pełny wywiad i przeprowadzone badanie kliniczne, jak opisano poniżej. Następnie zostaną zeskanowane ich czułe punkty przyczepu ścięgnistego, a także te zgodnie z protokołem MASEI. Współbadacz pobierze historię pacjenta, wyniki HAQ (kwestionariusz oceny stanu zdrowia) i próbki z biobanku. Współbadacz będzie rejestratorem reumatologicznym, a następnie oceni skórę, stawy, paznokcie i punkty zapalenia przyczepów ścięgnistych oraz obliczy poniższe wyniki, z których wszystkie są rutynowymi narzędziami stosowanymi w praktyce klinicznej. Pojedynczy reumatolog przeszkolony w USA wykona skany nie znając tych informacji zarówno podczas wstępnej konsultacji, jak i podczas 4-miesięcznej oceny. Współbadacz i uczestnicy nie będą zaślepieni co do leczenia lub wyników, chociaż w trakcie pierwszej konsultacji ani pacjent, ani osoba oceniająca nie będą wiedzieć, jaki lek zespół konsultantów ostatecznie zdecyduje się zastosować u uczestnika.

Terapia biologiczna zostanie następnie podana zgodnie z planem konsultanta reumatologa pacjenta.

Wizyta wyjściowa (do 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia biologicznego):

1. Dane demograficzne oraz potwierdzenie kryteriów włączenia i wyłączenia
2. Czas trwania ŁZS i łuszczycy
3. Oblicz BMI
4. Historia społeczna: status palenia i spożywanie alkoholu
5. Historia rodzinna: choroby stawów lub skóry
6. Historia narkotyków
7. Pełne badanie kliniczne ze wzrostem i wagą
8. Oblicz MDA (ocena tkliwości stawów 66 Ocena obrzęku stawów 68 LEI- C lub N Pomiar BSA (powierzchni ciała)/ PASI (wskaźnik obszaru i nasilenia łuszczycy) Ból pacjenta VAS Ogólna aktywność choroby pacjenta VAS HAQ – patrz załączony arkusz)
9. Oblicz wynik zapalenia przyczepów ścięgnistych kanadyjskiego konsorcjum badawczego ds. spondyloartropatii (SPARCC).
10. Oblicz ich wynik Leeds Enthesitis (LEI)
11. Oblicz wskaźnik aktywności choroby Bath AS (BASDAI)
12. Oblicz ich wynik DLQI (wynik Dermatology Life Index).
13. Oblicz ich wskaźnik nasilenia łuszczycy paznokci (NAPSI).
14. Oblicz ich wynik Dactylitis
15. Oblicz ich ogólny wynik oceny lekarza
16. Oblicz ich wynik DAS (wynik aktywności choroby) -28
17. Badania krwi: FBC (pełna morfologia krwi), profil nerkowy, eGFR, markery stanu zapalnego (CRP, OB) i profil wątrobowy zostaną wykonane w ramach rutynowej opieki (wyniki zostaną odnotowane)
18. Próbki krwi do biobankowania
19. Obrazowanie ultrasonograficzne Skanowanie punktów przyczepów ścięgnistych zgodnie z punktacją MASEI Obejmuje to: Sześć obustronnych miejsc entezy u każdego pacjenta, w tym proksymalną powięź podeszwową, dystalne ścięgno Achillesa, dystalne i proksymalne więzadło rzepki, dystalne ścięgna mięśnia czworogłowego i trójgłowego ramienia Metody, które należy udokumentować i. Entezofity ii. Sygnał Power Dopplera iii. Zwapnienie przyczepów ścięgnistych iv. Nadżerki v. Grubość entheseal

USG skanuje wszelkie inne punkty przyczepów ścięgnistych, które są objawowe, w tym zmiany w paznokciach. Wybierz jedno łożysko paznokcia do USG, aby ocenić zmiany.

Pobieranie próbek do biobankowania W każdym punkcie czasowym od każdego uczestnika zostanie pobrane 20 ml dodatkowej krwi, obejmującej krew pełną (RNA), PBMC (DNA), surowicę i osocze (do przyszłych testów immunologicznych, metabolomiki). Zostanie to umieszczone na lodzie i bezpiecznie przetransportowany do Queen University Belfast i odwirowany, a osocze będzie przechowywane w Laboratorium dr Rooneya. Wszystkie próbki zostaną oznaczone unikalnym kodem uczestnika badania pacjenta, który zostanie odnotowany w bazie danych. Będą przechowywane w zamrażarce w temperaturze co najmniej -20oC. Próbki zostaną zanonimizowane za pomocą unikalnego kodu i będą mogły zostać zidentyfikowane wyłącznie przez głównego badacza. Analiza obejmie ukierunkowaną lub obiektywną strategię oceny białek w formie platformy proteomicznej opartej na spektrometrii mas. Analiza może również obejmować markery zmienności genetycznej, związane z docelowym szlakiem terapii biologicznych. Może to obejmować sekwencjonowanie całego genomu.

Następnie pacjent zostanie poddany leczeniu biologicznemu zgodnie z planem na oddzielnej wizycie z zespołem klinicznym, podczas którego zostanie wprowadzony plan do przeglądu w celu oceny odpowiedzi na lek jak zwykle po 4 miesiącach

Interwencje

Decyzja o podjęciu leczenia biologicznego pacjenta zostanie podjęta niezależnie od protokołu badania przez konsultanta reumatologa pacjenta. Wszyscy uczestnicy badania zostaną zatrzymani w badaniu, gdy tylko będzie to możliwe, aby umożliwić dalsze gromadzenie danych i zapobiec brakom danych.

Jeśli pacjent nie był w stanie podjąć terapii biologicznej przez okres dłuższy lub równy 6 tygodni w trakcie badania, zostanie uznany za nieukończonego leczenia i nie zostanie uwzględniony w końcowej analizie porównawczej. Każdy z leków biologicznych wykorzystywanych w tym badaniu ma pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w Wielkiej Brytanii i jest używany w swojej prezentacji rynkowej i opakowaniu opatrzonym numerem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Wszystkie leki będą pozyskiwane lokalnie przez aptekę ośrodka badawczego w Musgrave Park Hospital po cenie rynkowej zgodnie ze standardową procedurą, niezależnie od badania, oraz będą przechowywane i dystrybuowane zgodnie ze zwykłymi praktykami.

Leczenie biologiczne rutynowo stosowane w szpitalu Musgrave Park w przypadku ŁZS to:

1. etanercept
2. Adalimumab
3. Certolizumab pegol
4. Golimumab
5. Sekukinumab

Obserwacja i ocena końcowa (4 miesiące ±2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia biologicznego) Ocena kliniczna i ultrasonograficzna zgodnie z oceną wstępną zostanie przeprowadzona bez konieczności przechodzenia przez kryteria wykluczenia/włączenia, historii choroby lub wywiadu rodzinnego. W tym momencie zostanie wykonane dodatkowe obliczenie PsARC na podstawie odpowiedzi.

Kolejna próbka z biobanku zostanie pobrana po 4 miesiącach.

Plan czasu i ośrodki nauki:

Rekrutacja będzie miała miejsce w ciągu pierwszych 6 miesięcy badania, a badanie zakończy się po 4 miesiącach od rekrutacji ostatniego pacjenta. Gdy pierwszy uczestnik zostanie skierowany przez swojego konsultanta, zostanie on umieszczony na biologicznej liście oczekujących, aby rozpocząć przyjmowanie nowego leku. Proces ten trwa zwykle 3 miesiące od skierowania do rozpoczęcia leczenia biologicznego. Ocenimy uczestnika na dwa tygodnie przed tym przeglądem, a następnie jego następny przegląd będzie miał miejsce 4 miesiące przed drugim przeglądem konsultanta. Zaangażowanie uczestników zakończy się wtedy.

Wielkość próby Obliczanie wielkości próby. Przeglądając literaturę w odniesieniu do wyniku MASEI, początkowa praca podkreślająca jego ważność jako narzędzia skanującego u osób ze spondyloartropatią w porównaniu z grupą kontrolną była w stanie wykazać to tylko u 25 pacjentów.

W tym badaniu 84% pacjentów wykazało aktywną chorobę, jak zdefiniowano jako punkt odcięcia wynoszący 18, dlatego w kohorcie pacjentów z aktywnym PsA spodziewalibyśmy się, że zdecydowana większość wykaże aktywną chorobę, aby umożliwić porównanie po leczeniu biologicznym. W oparciu o dostępne dane dotyczące pacjentów z PsA, którym przepisano terapię biologiczną w ramach trustu Belfast, uznano, że próba licząca 100 pacjentów jest możliwa do osiągnięcia i pozwoli uzyskać odpowiedź na główny wynik.

Zakładając, że rekrutuje się 100 pacjentów podzielonych w stosunku 50/50 między IL (interleukina)-17 i TNF. Wtedy badanie będzie miało 85% mocy, aby określić różnicę między grupami jako statystycznie istotną, jeśli różnica w wynikach zmiany MASEI po trzech miesiącach między dwiema grupami będzie równa 0,6 odchylenia standardowego wyniku zmiany. Obliczenie to zakłada równe zróżnicowanie wyniku zmiany w obu grupach, poziom istotności 0,05 i opiera się na hipotezie dwustronnej

Rekrutacja Z pacjentami najpierw skontaktuje się jeden z siedmiu konsultantów ds. reumatologii z Musgrave Park Hospital. Jeśli pacjenci wyrażą zgodę na uzyskanie dodatkowych informacji na temat badań, zostaną skierowani do zespołu badawczego z siedzibą w Belfast Trust. Początkowo e-mail z danymi pacjenta zostanie wysłany do zespołu badawczego, który zadzwoni do potencjalnego uczestnika, aby omówić badanie i ustnie wyjaśnić, na czym polega badanie. Jeśli pacjent jest zainteresowany udziałem w badaniu, otrzyma ulotkę informacyjną wysłaną na jego adres domowy. Następnie pacjent pojawi się na wstępnej konsultacji i na tym etapie, jeśli nadal wyraża zgodę na uczestnictwo, zostanie wyrażony zgodę na włączenie do badania. Numery szpitalne i dane osobowe będą przekazywane przez komputery Trust, a każdy pacjent otrzyma unikalny numer identyfikacyjny po rejestracji. Podczas badania leki przepisane pacjentowi przez zespół konsultantów zostaną odnotowane przez współbadacza i/lub pielęgniarkę specjalistę. Celem będzie rekrutacja co najmniej 2 pacjentów tygodniowo, przy czym przewidywany czas to 12 miesięcy na zakończenie rekrutacji i maksymalnie 18 miesięcy na zakończenie ostatecznej oceny pacjentów.

Zarządzanie danymi Każdy pacjent będzie miał unikalny kod uczestnika badania, aby zapewnić anonimowość informacji. Badanie zostanie przeprowadzone na terenie NHS przez badaczy z Belfast Health and Social Care Trust, a wszelkie dane osobowe będą bezpiecznie przechowywane na terenie Trustu i będą przetwarzane zgodnie z przepisami ustawy o ochronie danych z 2018 r. Próbki krwi zostaną oznaczone unikalnym kodem badania dla każdego uczestnika przed przechowywaniem. Kody te będą zawarte w pliku głównym i będą przechowywane w bezpiecznych warunkach w zamkniętej szafce do wypełniania na terenie Belfast Trust.

Analiza statystyczna Analiza wyników MASEI zostanie przeprowadzona na niezależnych próbach t-testów i analizy kowariancji. Różnice między grupami pacjentów zostaną zbadane przez obliczenie ocen skłonności, uzyskanych z przeprowadzenia analizy regresji logistycznej ze zmienną grupowania jako wynikiem oraz zmiennymi demograficznymi i historią medyczną pacjenta jako objaśniającymi. Jeśli analiza skłonności jest istotna statystycznie, oceny skłonności zostaną uwzględnione we wszystkich kolejnych analizach MASEI. Zmienne drugorzędne będą traktowane w podobny sposób. Najpierw badacze sprawdzą, czy po 4 miesiącach uzyskano wynik MDA (5/7) lub PsARC (tak/nie). Badacze porównają również zmianę wyniku LEI, zapalenia palców, tkliwości i obrzęku 66/68 od wartości początkowej do 4 miesięcy. Na koniec zespół badawczy przyjrzy się zależności między wynikiem MASEI a wynikami klinicznymi po 4 miesiącach, aby sprawdzić, czy istnieje korelacja. Zmiana wyników badania USG w łożysku paznokcia będzie opisowym wynikiem wszelkich zauważonych zmian.

Zespół badawczy nie przewiduje żadnych pilnych środków bezpieczeństwa, które będą wymagane w ramach tego projektu.

CI lub w wyjątkowych przypadkach PI zgłosi pilne środki bezpieczeństwa do Trust Research Office niezwłocznie telefonicznie lub w ciągu 3 dni w formie pisemnej.

Zgoda PI (Ashley Elliott) będzie zbierać pisemną zgodę pacjenta. Po zachęceniu ich do udziału przez konsultanta, uczestnicy otrzymają arkusz informacyjny wyjaśniający badanie. Pisemna zgoda zostanie uzyskana podczas pierwszej konsultacji.

Deklaracja interesów Główni badacze biorący udział w badaniu nie mają żadnych interesów finansowych ani innych konkurencyjnych interesów.