Ultraschall-Enthesitis-Reaktion bei Psoriasis-Arthritis

Ziel: Diese Studie soll in einer Kohorte aktiver PsA-Patienten klären, wie hoch die Prävalenz von US-bestätigter Enthesitis ist, was mit diesen Scores nach einer biologischen Behandlung passiert, ob dies mit klinischen Scores korreliert und ob Enthesitis dann als Prognoseinstrument dienen kann bei der Vorhersage des Ansprechens bei Patienten, die ihre biologische Therapie erhalten.

Ziele und Aufgaben:

Primäres Ergebnis:

-Die Veränderung des MASEI-Scores 4 Monate nach der Ausgangsbewertung.

Studiendesign:

Eine prospektive, Gutachter-verblindete Kohorten-Beobachtungsstudie an Biologika-naiven Patienten mit PsA, die eine Biologika-Behandlung als Teil der klinischen Standardversorgung erhalten.

Eine Beobachtungsstudie wurde als geeignet erachtet, um die Studienfrage zu beantworten und Daten aus dem wirklichen Leben bereitzustellen, um die Grundlage für zukünftige randomisierte kontrollierte Studien zu bilden.

Dauer Die Teilnehmer nehmen maximal 6 Monate an der Studie teil, wobei die meisten Teilnehmer die Studie innerhalb von 4 Monaten nach Beginn des Biologikums abschließen. Das Ende der Studie wird bei der 4-Monats-Beurteilung für den letzten Patienten mit der Sperrung der Studiendatenbank sein.

Studienumfeld Die Studie wird an einem Standort im Musgrave Park Hospital in Belfast durchgeführt. Dies ist ein Lehrkrankenhaus des NHS (National Health Service) und Teil des Belfast Health and Social Care Trust.

Ein- und Ausschlusskriterien Einschlusskriterien für PsA-Patienten

Patienten mit PsA werden aufgenommen, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Alter ≥ 18 Jahre
2. Erfüllen Sie die Einstufungskriterien für PSA (CASPAR-Kriterien)
3. Hatten zuvor keine biologische krankheitsmodifizierende Behandlung für ihre PsA
4. Die Behandlung mit einem subkutanen TNF (Tumornekrosefaktor)-Hemmer oder Secukinumab als Teil ihrer klinischen Standardbehandlung gemäß der Fachinformation des Produkts beginnen soll
5. Sind in der Lage und bereit, eine informierte Einwilligung zu geben und die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten. HINWEIS: Die DMARD-Therapie wird zugelassen und gemäß der klinischen Standardpraxis angewendet (wird in CRF erfasst).

Ausschlusskriterien:

Patienten sind nicht förderfähig, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Anamnestische oder aktuelle rheumatische Autoimmunerkrankung außer PsA 2. Früher eine biologische Therapie gegen PsA erhalten 3. Empfangen von Infliximab (i.v. TNF-Hemmer) 4. Hämoglobin ≤9 g/dl 5. Bekannter humaner Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis C oder B-Infektion 6. Aktuelle orale Steroide 7. Intramuskuläre Steroide innerhalb von 6 Wochen nach Studienbeginn (IA-Steroid-Injektion ist zulässig) 8. Schwangerschaft oder Stillzeit gemäß den aktuellen Verschreibungsempfehlungen 9. Gefangene oder Personen, die unfreiwillig inhaftiert sind. 10. Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsverwahrt werden.

Studienablauf:

Anfänglicher Patientenansatz und Zustimmung

Die Entscheidung, die Behandlung mit einer subkutanen biologischen Therapie zu beginnen, wird vom üblichen klinischen Rheumatologieteam der Patienten im Rahmen ihrer klinischen Standardversorgung getroffen. Dies ist unabhängig vom Studium. Patienten, bei denen eine Behandlung mit diesen Medikamenten für ihre PsA empfohlen wurde, werden dann zur Teilnahme an dieser Studie eingeladen. Die anfängliche Kontaktaufnahme mit potenziellen Teilnehmern erfolgt durch ihr übliches klinisches Team.

Vor der Durchführung studienbezogener Verfahren wird von jedem Probanden eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Bei zustimmenden Teilnehmern wird ihre Basisstudienbewertung durchgeführt, während sie auf der NHS-Warteliste für biologische Präparate stehen. Sie werden dann wie verordnet mit einer biologischen Therapie begonnen und wie üblich nach 4 Monaten in der Ambulanz des Krankenhauses nachbeobachtet.

Erstberatung und Verblindung

Bei jeder Gruppe wird eine vollständige Anamnese erhoben und eine klinische Untersuchung durchgeführt, wie unten angegeben. Sie werden dann ihren zarten Entheuspunkt sowie die gemäß dem MASEI-Protokoll scannen lassen. Die Anamnese des Patienten, HAQ-Ergebnisse (Health Assessment Questionnaire) und Biobanking-Proben werden vom Co-Untersucher entnommen. Der Co-Untersucher ist ein Rheumatologie-Registrar und bewertet dann Haut-, Gelenk-, Nagel- und Enthesitis-Punkte und berechnet die unten stehenden Werte, die alle Routinewerkzeuge sind, die in der klinischen Praxis verwendet werden. Ein einziger in den USA ausgebildeter Rheumatologe wird die Scans verblindet für diese Informationen sowohl bei der Erstkonsultation als auch bei der 4-Monats-Überprüfung durchführen. Der Co-Untersucher und die Teilnehmer werden gegenüber der Behandlung oder den Ergebnissen nicht verblindet, obwohl weder der Patient noch der Gutachter bei der ersten Konsultation wissen, mit welcher Medikation das Beraterteam letztendlich entscheiden wird, mit der Behandlung des Teilnehmers zu beginnen.

Die biologische Behandlung wird dann wie vom Rheumatologen des Patienten geplant durchgeführt.

Baseline-Besuch (bis zu 2 Wochen vor Beginn des Biologikums):

1. Demografische Daten und Bestätigung der Ein- und Ausschlusskriterien
2. Dauer von PsA und Psoriasis
3. BMI berechnen
4. Sozialgeschichte: Raucherstatus und Alkoholkonsum
5. Familienanamnese: Von Gelenk- oder Hauterkrankungen
6. Drogengeschichte
7. Vollständige klinische Untersuchung mit Größe und Gewicht
8. Berechnen Sie den MDA (Score für schmerzempfindliche Gelenke 66 Score für geschwollene Gelenke 68 LEI- C oder N BSA (Body Surface Area) / PASI (Psoriasis Area and Severity Index) Messung Schmerzen des Patienten VAS Globale Krankheitsaktivität des Patienten VAS HAQ - Siehe beigefügtes Blatt)
9. Berechnen Sie den Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) Enthesitis-Score
10. Berechnen Sie ihren Leeds Enthesitis Score (LEI)
11. Berechnung des Bath-AS-Krankheitsaktivitätsindex (BASDAI)
12. Berechnen Sie ihren (Dermatology Life Index-Score) DLQI-Score
13. Berechnen Sie ihren Nail Severity Psoriasis Index (NAPSI) Score.
14. Berechnen Sie ihren Dactylitis-Score
15. Berechnen Sie ihre globale Bewertungspunktzahl für Ärzte
16. Berechnen Sie ihren DAS (Disease Activity Score)-28-Score
17. Blutuntersuchungen: FBC (Full Blood Count), Nierenprofil, eGFR, Entzündungsmarker (CRP, ESR) und Leberprofil wurden im Rahmen der Routineversorgung aufgenommen (Ergebnisse werden notiert)
18. Blutproben für das Biobanking
19. Bildgebende Ultraschall-Untersuchung der Enthesenpunkte gemäß dem MASEI-Score Dazu gehören: Sechs bilaterale Enthesestellen bei jedem Patienten, einschließlich der proximalen Plantarfaszie, der distalen Achillessehne, des distalen und proximalen Kniescheibenbandes, der distalen Quadrizeps- und der brachialen Trizepssehne Zu dokumentierende Modalitäten i. Enthesophyt ii. Power-Doppler-Signal iii. Enthesenverkalkung iv. Erosionen v. Enthesendicke

Ultraschalluntersuchung aller anderen symptomatischen Enthesenpunkte, einschließlich Nagelveränderungen. Wählen Sie ein Nagelbett für den US-Scan aus, um es auf Veränderungen zu untersuchen.

Probenentnahme für das Biobanking Zu jedem Zeitpunkt werden jedem Teilnehmer 20 ml zusätzliches Blut entnommen, bestehend aus Vollblut (RNA), PBMC (DNA), Serum und Plasma (für zukünftige Immunoassays, Metabolomik). Dieses wird auf Eis gelegt und sicher an die Queen University Belfast übertragen und abgeschleudert, und das Plasma wird im Labor von Dr. Rooney gelagert. Alle Proben werden mit einem eindeutigen Teilnehmercode der Patientenstudie gekennzeichnet und dieser wird in der Datenbank aufgezeichnet. Sie werden in einem Gefrierschrank bei einer Temperatur von mindestens -20 °C gelagert. Die Proben werden mit ihrem eindeutigen Code anonymisiert und können nur vom Hauptforscher identifiziert werden. Die Analyse umfasst eine gezielte oder unvoreingenommene Proteinbewertungsstrategie in Form einer auf Massenspektrometrie basierenden Proteomics-Plattform. Die Analyse kann auch die genetischer Variationsmarker umfassen, die mit dem Zielweg der biologischen Therapien in Verbindung stehen. Dies kann die Sequenzierung des gesamten Genoms beinhalten.

Der Patient wird dann wie geplant bei einem separaten Termin mit seinem klinischen Team mit seiner biologischen Behandlung fortfahren, wo ein Plan zur Überprüfung aufgestellt wird, um das Ansprechen auf das Medikament wie üblich nach 4 Monaten zu beurteilen

Eingriffe

Die Entscheidung, einen Patienten mit einer biologischen Therapie zu beginnen, wird unabhängig vom Studienprotokoll vom Rheumatologen des Patienten getroffen. Alle Studienteilnehmer werden wann immer möglich in die Studie aufgenommen, um eine nachfolgende Datenerfassung zu ermöglichen und fehlende Daten zu vermeiden.

Wenn ein Patient seine biologische Therapie für einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen während der Studie nicht einnehmen konnte, gilt die Behandlung als nicht abgeschlossen und wird nicht in die abschließende Vergleichsanalyse aufgenommen. Jedes der in dieser Studie verwendeten biologischen Medikamente hat eine Marktzulassung im Vereinigten Königreich und wird in seiner vermarkteten Aufmachung und Verpackung mit der MA-Nummer verwendet. Alle Medikamente werden von der Apotheke des Forschungsstandorts im Musgrave Park Hospital zum Marktpreis gemäß Standardverfahren unabhängig von der Studie bezogen und gemäß den üblichen Praktiken gelagert und vertrieben.

Folgende biologische Behandlungen werden routinemäßig im Musgrave Park Hospital für PsA eingesetzt:

1. Etanercept
2. Adalimumab
3. Certolizumab pegol
4. Golimumab
5. Secukinumab

Nachsorge und Abschlussbeurteilung (4 Monate ± 2 Wochen nach Beginn des Biologikums) Klinische und Ultraschallbeurteilungen gemäß der Erstbeurteilung werden durchgeführt, ohne dass Ausschluss-/Einschlusskriterien, Vorgeschichte oder Familienanamnese geprüft werden müssen. An dieser Stelle wird eine zusätzliche PsARC-Berechnung basierend auf der Reaktion durchgeführt.

Bei der 4-Monats-Marke wird eine weitere Bio-Banking-Probe entnommen.

Zeitplan und Studienzentren:

Die Rekrutierung erfolgt während der ersten 6 Monate der Studie und die Studie endet 4 Monate nach der Rekrutierung des letzten Patienten. Sobald der erste Teilnehmer von seinem Berater überwiesen wurde, wird er auf die Warteliste für biologische Medikamente gesetzt, um mit seiner neuen Medikation zu beginnen. Dieser Prozess dauert in der Regel 3 Monate von der Überweisung bis zum Beginn der biologischen Medikation. Wir werden den Teilnehmer zwei Wochen vor dieser Überprüfung bewerten und dann wird seine nächste Überprüfung 4 Monate vor seiner zweiten Beraterbewertung stattfinden. Die Beteiligung der Teilnehmer endet dann.

Stichprobengröße Berechnung der Stichprobengröße. Bei der Durchsicht der Literatur in Bezug auf den MASEI-Score konnte die ursprüngliche Veröffentlichung zur Hervorhebung seiner Gültigkeit als Scanning-Tool bei Patienten mit Spondyloarthropathie im Vergleich zu Kontrollen dies mit nur 25 Patienten zeigen.

In dieser Studie zeigten 84 % der Patienten eine aktive Erkrankung, definiert durch einen Cut-off-Score von 18, und daher würden wir in einer Kohorte aktiver PsA-Patienten erwarten, dass die überwiegende Mehrheit eine aktive Erkrankung zeigen wird, um einen Vergleich nach einer biologischen Behandlung zu ermöglichen. Basierend auf den verfügbaren Daten zu PsA-Patienten, denen innerhalb des Belfast Trust eine biologische Therapie verschrieben wurde, wurde eine Stichprobengröße von 100 Patienten als erreichbar erachtet und würde es ermöglichen, das primäre Ergebnis zu beantworten.

Unter der Annahme, dass 100 Patienten rekrutiert werden, aufgeteilt 50/50 zwischen IL (Interleukin)-17 und TNF. Dann hat die Studie eine Aussagekraft von 85 %, um einen Unterschied zwischen den Gruppen als statistisch signifikant zu bestimmen, wenn der Unterschied in den MASEI-Änderungswerten nach drei Monaten zwischen den beiden Gruppen gleich 0,6 Standardabweichungen des Änderungswerts ist. Diese Berechnung geht von einer gleichen Variation des Änderungswerts in beiden Gruppen, einem Signifikanzniveau von 0,05 aus und basiert auf einer zweiseitigen Hypothese

Rekrutierung Die Patienten werden zunächst von einem der sieben Rheumatologie-Berater im Musgrave Park Hospital angesprochen. Wenn die Patienten damit einverstanden sind, weitere Informationen über die Forschung zu erhalten, werden sie an das Forschungsteam des Belfast Trust verwiesen. Zunächst wird eine E-Mail mit Patientendaten an das Forschungsteam gesendet, das den potenziellen Teilnehmer anrufen wird, um die Studie zu besprechen und mündlich zu erklären, was die Studie beinhaltet. Wenn der Patient an der Teilnahme an der Studie interessiert ist, erhält er ein Informationsblatt per Post an seine Privatadresse. Der Patient wird dann zu seiner Erstkonsultation kommen und zu diesem Zeitpunkt, wenn er weiterhin mit der Teilnahme einverstanden ist, wird ihm die Aufnahme in die Studie zugestimmt. Krankenhausnummern und persönliche Daten werden von Trust-Computern übermittelt, und jeder Patient erhält nach der Registrierung eine eindeutige Identifikationsnummer. Während der Studie wird die Medikation, die dem Patienten dann von seinem Beraterteam verschrieben wird, vom Co-Prüfarzt und/oder Pflegefachmann notiert. Das Ziel besteht darin, mindestens 2 Patienten pro Woche zu rekrutieren, wobei der erwartete Zeitrahmen 12 Monate bis zum Abschluss der Rekrutierung und maximal 18 Monate für den Abschluss der endgültigen Patientenbewertung beträgt.

Datenmanagement Jeder Patient erhält eine eindeutige Studienteilnehmernummer, um die Informationen zu anonymisieren. Die Studie wird auf NHS-Gelände von Forschern des Belfast Health and Social Care Trust durchgeführt, und alle personenbezogenen Daten werden sicher auf dem Trust-Gelände aufbewahrt und gemäß den Bestimmungen des Datenschutzgesetzes von 2018 behandelt. Blutproben werden vor der Lagerung mit dem eindeutigen Studiencode für jeden Teilnehmer gekennzeichnet. Diese Codes sind in einer Masterdatei enthalten und werden unter sicheren Bedingungen in einem verschlossenen Ausfüllschrank auf dem Gelände des Belfast Trust aufbewahrt.

Statistische Analyse Die Analyse der MASEI-Scores erfolgt durch t-Tests unabhängiger Stichproben und Kovarianzanalyse. Unterschiede zwischen Patientengruppen werden durch Berechnung von Propensity-Scores untersucht, die aus der Durchführung einer logistischen Regressionsanalyse mit Gruppierungsvariablen als Ergebnis und demografischen und anamnestischen Variablen des Patienten als Erklärung erhalten werden. Wenn die Neigungsanalyse statistisch signifikant ist, werden die Neigungsbewertungen in alle nachfolgenden Analysen von MASEI aufgenommen. Sekundäre Variablen werden auf ähnliche Weise behandelt. Zunächst werden die Forscher prüfen, ob der MDA (5/7) oder PsARC (Yes/No) Score bei der 4-Monats-Bewertung erreicht wird. Die Forscher werden auch die LEI-, Dactylitis-, 66/68-Tender- und geschwollenen Score-Änderungen von der Grundlinie bis zu 4 Monaten vergleichen. Schließlich wird das Forschungsteam die Beziehung zwischen dem MASEI-Score und den klinischen Scores nach 4 Monaten untersuchen, um festzustellen, ob eine Korrelation besteht. Die Veränderung der US-Befunde am Nagelbett ist ein beschreibendes Ergebnis aller festgestellten Veränderungen.

Das Forschungsteam sieht keine dringenden Sicherheitsmaßnahmen vor, die im Rahmen dieses Projekts erforderlich sein werden.

Der CI oder in Ausnahmefällen der PI wird die dringende Sicherheitsmaßnahme unverzüglich telefonisch oder innerhalb von 3 Tagen schriftlich der Treuhandstelle melden.

Zustimmung PI (Ashley Elliott) wird die schriftliche Zustimmung des Patienten einholen. Nachdem sie von ihrem Berater zur Teilnahme aufgefordert wurden, erhalten die Teilnehmer ein Informationsblatt, in dem die Studie erläutert wird. Die schriftliche Zustimmung wird beim ersten Beratungsgespräch eingeholt.

Interessenerklärung Es bestehen keine finanziellen oder anderen konkurrierenden Interessen der Hauptprüfer für die Studie.