Inhibitor AXL BGB324 při léčbě účastníků s recidivujícím glioblastomem podstupujícím chirurgický zákrok

Kritéria pro zařazení:

• Musí mít histologicky potvrzený glioblastom (GBM), který je progresivní nebo recidivující po radioterapii +/- chemoterapii. Pacienti s předchozím gliomem nízkého stupně, kteří progredovali po radioterapii (RT)/chemoterapii a byli biopsii a zjistili, že mají GBM/gliosarkom (GS), jsou způsobilí
• Pacienti musí mít měřitelný, supratentoriální kontrast zvyšující progresivní nebo rekurentní glioblastom nebo gliosarkom pomocí zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) do 21 dnů od zahájení léčby. Pacient musí být schopen tolerovat MRI
• Může mít za sebou léčbu ne více než 2 předchozí relapsy
• Musí mít formu nádorové tkáně indikující dostupnost archivované tkáně z počáteční resekce při diagnóze GBM nebo GS, vyplněnou a podepsanou patologem. Místa musí souhlasit s poskytnutím tohoto formuláře do 14 dnů po zahájení léčby. Dostupnost tkáně není podmínkou účasti ve studii

• Aby byly způsobilé, jsou nutné následující intervaly od předchozích ošetření:

  • 12 týdnů od ukončení ozařování
  • 6 týdnů po chemoterapii nitrosomočovinou nebo mitomycinem C
  • 3 týdny po chemoterapii bez nitrosomočoviny
  • 4 týdny od jakýchkoli výzkumných (neschválených Úřadem pro potraviny a léčiva [FDA]) agentů
  • 2 týdny od podání necytotoxické látky schválené FDA, např. erlotinibu, hydroxychlorochinu atd.)
  • 4 týdny od předchozí antiangiogenní terapie (schválené nebo zkoušené) (např. bevacizumab, aflibercept, ramucirumab, cediranib, cabozantinib atd.)
  • 4 týdny od jakékoli imunoterapeutické intervence

• Pacienti musí podstoupit chirurgický zákrok, který je klinicky indikován podle rozhodnutí jejich poskytovatelů péče. Pacienti musí být způsobilí k chirurgické resekci podle následujících kritérií:

  * Očekávání, že chirurg je schopen resekovat 0,05-0,10 cm^3 (50-100 mg) nádoru ze zesílení nádoru a alespoň 0,05-0,10 cm^3 (50-100 mg) z neenhancujícího nádoru s nízkým rizikem indukce neurologického poškození

• Musí mít výkonnostní stav podle Karnofského >= 60 % (tj. pacient musí být schopen se o sebe postarat s občasnou pomocí ostatních)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/ul
• Krevní destičky >= 100 000/ul
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< institucionální horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT)/parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu
• Musí mít 12svodový elektrokardiogram s měřitelným korigovaným QT pomocí Fridericiina korekčního vzorce (QTcF) =< 450 ms
• Musí být schopen poskytnout písemný informovaný souhlas
• Ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test v séru. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání BGB324
• Nesmí mít žádné souběžné zhoubné bujení kromě kurativního léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře. Pacienti s předchozími malignitami musí být bez onemocnění po dobu >= pěti let
• Musí být schopen spolknout celé tobolky

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné zkoumané látky, nejsou způsobilí
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako BGB324 nejsou způsobilí. Další informace naleznete v brožuře vyšetřovatelů
• Pacienti užívající enzymy indukující antiepileptika (EIAED) nejsou způsobilí pro léčbu podle tohoto protokolu. Pacienti mohou užívat antiepileptika neindukující enzymy nebo neužívat žádná antiepileptika. Pacienti dříve léčení EIAED mohou být zařazeni, pokud byli mimo EIAED 10 dní nebo déle před zahájením léčby
• Pacienti s anamnézou krvácivé diatézy nejsou vhodní
• Pacienti, kteří se nezhojili na < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) toxicita 2. stupně související s předchozí léčbou, nejsou způsobilí

• Pacienti, u kterých se předpokládá riziko arytmií vyvolaných QTc nebo nekontrolovaného nebo významného kardiovaskulárního onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících, nejsou způsobilí:

  • Abnormální ejekční frakce levé komory na echokardiografii (méně než spodní hranice normálu pro subjekt v daném věku v ošetřujícím ústavu nebo < 45 %)
  • Anamnéza ischemické srdeční příhody včetně infarktu myokardu do 3 měsíců od vstupu do studie
  • Městnavé srdeční selhání > stupně 2 závažnosti podle New York Heart Association, jak je definováno jako symptomatická při nižší než běžné úrovni aktivity
  • Nestabilní srdeční onemocnění včetně nestabilní anginy pectoris nebo hypertenze, jak je definováno potřebou změny medikace během posledních 3 měsíců
  • Anamnéza nebo přítomnost bradykardie (=< 60 tepů za minutu [bpm]) nebo anamnéza symptomatické bradykardie, blokády levého raménka raménka, kardiostimulátoru nebo významné síňové tachyarytmie definované potřebou léčby
  • Současná léčba jakýmkoli činidlem, o kterém je známo, že způsobuje torsade de points, kterou nelze přerušit alespoň dva týdny před léčbou
  • Známá rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého QTc nebo ventrikulárních arytmií včetně ventrikulární bigeminie
  • Předchozí anamnéza lékem indukovaného prodloužení QTc
  • Screeningový 12svodový elektrokardiogram (EKG) s měřitelným QTcF > 450 ms
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, klinicky významného srdečního onemocnění, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie, nejsou způsobilí.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky BGB324 na plod nejsou známy. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky BGB324, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena BGB324.

• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) NEJSOU z této studie vyloučeni, ale HIV pozitivní pacienti musí mít:

  • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) neobsahující silný induktor nebo inhibitor CYP2C9
  • Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí
  • Počet CD4 nad 250 buněk/ul a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardním testu založeném na polymerázové řetězové reakci (PCR)