AXL-Inhibitor BGB324 bei der Behandlung von Teilnehmern mit rezidivierendem Glioblastom, die sich einer Operation unterziehen

Einschlusskriterien:

• Muss ein histologisch bestätigtes Glioblastom (GBM) haben, das nach einer Strahlentherapie +/- Chemotherapie progressiv oder rezidivierend ist. Patienten mit vorangegangenem niedriggradigem Gliom, die nach einer Strahlentherapie (RT)/Chemotherapie eine Progression erlitten haben und bei denen eine Biopsie durchgeführt wurde und bei denen ein GBM/Gliosarkom (GS) festgestellt wurde, sind teilnahmeberechtigt
• Die Patienten müssen innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Behandlung ein mittels Magnetresonanztomographie (MRT) messbares supratentorielles kontrastverstärkendes progressives oder rezidivierendes Glioblastom oder Gliosarkom aufweisen. Der Patient muss in der Lage sein, MRTs zu tolerieren
• Kann für nicht mehr als 2 frühere Schübe behandelt worden sein
• Muss ein Tumorgewebeformular haben, das die Verfügbarkeit von archiviertem Gewebe aus der ersten Resektion bei der Diagnose von GBM oder GS angibt, ausgefüllt und von einem Pathologen unterzeichnet. Die Zentren müssen zustimmen, dieses Formular innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn bereitzustellen. Die Verfügbarkeit von Gewebe ist keine Voraussetzung für die Studienteilnahme

• Die folgenden Intervalle von früheren Behandlungen sind erforderlich, um förderfähig zu sein:

  • 12 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung
  • 6 Wochen nach einer Nitrosoharnstoff-Chemotherapie oder Mitomycin C
  • 3 Wochen nach einer Nicht-Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
  • 4 Wochen von allen in der Erprobung befindlichen (nicht von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassenen) Wirkstoffen
  • 2 Wochen nach Verabreichung eines nicht zytotoxischen, von der FDA zugelassenen Wirkstoffs, z. B. Erlotinib, Hydroxychloroquin usw.)
  • 4 Wochen nach vorheriger Antiangiogenese-Therapie (zugelassen oder in der Prüfung) (z. B. Bevacizumab, Aflibercept, Ramucirumab, Cediranib, Cabozantinib usw.)
  • 4 Wochen nach jeder Immuntherapie-Intervention

• Die Patienten müssen sich einer Operation unterziehen, die klinisch indiziert ist, wie von ihren Leistungserbringern festgelegt. Die Patienten müssen gemäß den folgenden Kriterien für eine chirurgische Resektion in Frage kommen:

  * Erwartung, dass der Chirurg 0,05–0,10 resezieren kann cm^3 (50-100 mg) des Tumors vom verstärkenden Tumor und mindestens 0,05-0,10 cm^3 (50-100 mg) aus nicht-anreicherndem Tumor mit geringem Risiko, neurologische Schäden hervorzurufen

• Muss einen Karnofsky-Leistungsstatus >= 60 % haben (d. h. der Patient muss in der Lage sein, mit gelegentlicher Hilfe von anderen für sich selbst zu sorgen)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/uL
• Blutplättchen >= 100.000/µL
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin =< institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Muss ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm mit einem messbaren korrigierten QT unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel (QTcF) = < 450 ms haben
• Muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme und bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der BGB324-Verabreichung eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Darf keine gleichzeitige Malignität aufweisen, außer kurativ behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Blase. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen müssen >= fünf Jahre krankheitsfrei sein
• Muss in der Lage sein, ganze Kapseln zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten, sind nicht zugelassen
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie BGB324 zurückzuführen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Weitere Informationen finden Sie in der Ermittlerbroschüre
• Patienten, die enzyminduzierende Antiepileptika (EIAED) einnehmen, sind für eine Behandlung nach diesem Protokoll nicht geeignet. Patienten können nicht-enzyminduzierende Antiepileptika einnehmen oder keine Antiepileptika einnehmen. Patienten, die zuvor mit einem EIAED behandelt wurden, können aufgenommen werden, wenn sie vor Beginn der Behandlung mindestens 10 Tage lang kein EIAED erhalten haben
• Patienten mit einer Blutungsdiathese in der Vorgeschichte sind nicht förderfähig
• Patienten, die sich nicht von Toxizitäten < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie erholt haben, sind nicht geeignet

• Patienten, bei denen ein Risiko für QTc-induzierte Arrhythmien oder unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen besteht, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden, sind nicht geeignet:

  • Abnormale linksventrikuläre Ejektionsfraktion in der Echokardiographie (weniger als die untere Grenze des Normalwerts für einen Patienten dieses Alters in der behandelnden Einrichtung oder < 45 %)
  • Vorgeschichte eines ischämischen Herzereignisses einschließlich Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt
  • Kongestive Herzinsuffizienz > Schweregrad 2 gemäß der New York Heart Association, definiert als symptomatisch bei weniger als gewöhnlichem Aktivitätsniveau
  • Instabile Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris oder Bluthochdruck, definiert durch die Notwendigkeit einer Änderung der Medikation innerhalb der letzten 3 Monate
  • Vorgeschichte oder Vorliegen einer Bradykardie (=< 60 Schläge pro Minute [bpm]) oder Vorgeschichte einer symptomatischen Bradykardie, eines Linksschenkelblocks, eines Herzschrittmachers oder signifikanter atrialer Tachyarrhythmien, wie durch die Notwendigkeit einer Behandlung definiert
  • Aktuelle Behandlung mit einem Wirkstoff, von dem bekannt ist, dass er Torsade de Points verursacht, der nicht mindestens zwei Wochen vor der Behandlung abgesetzt werden kann
  • Bekannte familiäre oder persönliche Vorgeschichte mit Long-QTc-Syndrom oder ventrikulären Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Bigeminie
  • Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten QTc-Verlängerung
  • Screening 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) mit einem messbaren QTcF > 450 ms
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, klinisch signifikante Herzerkrankung, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von BGB324 auf einen Fötus unbekannt sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit BGB324 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit BGB324 behandelt wird

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, sind NICHT von dieser Studie ausgeschlossen, aber HIV-positive Patienten müssen:

  • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART), die keinen starken Induktor oder Inhibitor von CYP2C9 enthält
  • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
  • Eine CD4-Zahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei einem Standardtest auf Polymerase-Kettenreaktion (PCR).