Inhibidor de AXL BGB324 en el tratamiento de participantes con glioblastoma recurrente sometidos a cirugía

Criterios de inclusión:

• Debe tener glioblastoma (GBM) histológicamente confirmado que sea progresivo o recurrente después de radioterapia +/- quimioterapia. Los pacientes con glioma de bajo grado previo que progresaron después de la radioterapia (RT)/quimioterapia y se les realizó una biopsia y se encontró que tenían GBM/gliosarcoma (GS) son elegibles
• Los pacientes deben tener un glioblastoma o gliosarcoma progresivo o recurrente supratentorial realzado con contraste medible mediante resonancia magnética nuclear (RMN) dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento. El paciente debe ser capaz de tolerar las resonancias magnéticas.
• Puede haber recibido tratamiento por no más de 2 recaídas previas
• Debe tener un formulario de tejido tumoral que indique la disponibilidad de tejido archivado de la resección inicial en el momento del diagnóstico de GBM o GS, completado y firmado por un patólogo. Los sitios deben aceptar proporcionar este formulario dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento. La disponibilidad de tejido no es un requisito para la participación en el estudio

• Se requieren los siguientes intervalos de tratamientos anteriores para ser elegible:

  • 12 semanas desde la finalización de la radiación
  • 6 semanas de quimioterapia con nitrosourea o mitomicina C
  • 3 semanas de una quimioterapia sin nitrosourea
  • 4 semanas desde cualquier agente en investigación (no aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA])
  • 2 semanas desde la administración de un agente no citotóxico aprobado por la FDA, por ejemplo, erlotinib, hidroxicloroquina, etc.)
  • 4 semanas desde la terapia antiangiogénica previa (aprobada o en investigación) (p. ej., bevacizumab, aflibercept, ramucirumab, cediranib, cabozantinib, etc.)
  • 4 semanas desde cualquier intervención de inmunoterapia

• Los pacientes deben someterse a una cirugía clínicamente indicada según lo determinen sus proveedores de atención. Los pacientes deben ser elegibles para la resección quirúrgica de acuerdo con los siguientes criterios:

  * Expectativa de que el cirujano pueda resecar 0,05-0,10 cm ^ 3 (50-100 mg) de tumor del tumor realzado y al menos 0.05-0.10 cm ^ 3 (50-100 mg) de tumor sin realce con bajo riesgo de inducir lesión neurológica

• Debe tener un estado funcional de Karnofsky >= 60 % (es decir, el paciente debe ser capaz de cuidar de sí mismo con la ayuda ocasional de otros)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/uL
• Plaquetas >= 100.000/ul
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina total < 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< límite superior institucional de normalidad O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x límite superior normal institucional
• Debe tener un electrocardiograma de 12 derivaciones con un QT corregido medible utilizando la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) = < 450 ms
• Debe ser capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de BGB324.
• No debe tener una neoplasia maligna concurrente, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado curativamente o carcinoma in situ del cuello uterino, mama o vejiga. Los pacientes con neoplasias malignas previas deben estar libres de enfermedad durante >= cinco años
• Debe poder tragar cápsulas enteras.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a BGB324 no son elegibles. Se puede consultar el folleto del investigador para obtener más información.
• Los pacientes que toman medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) no son elegibles para el tratamiento en este protocolo. Los pacientes pueden estar tomando medicamentos antiepilépticos que no inducen enzimas o no estar tomando ningún medicamento antiepiléptico. Los pacientes tratados previamente con un EIAED pueden inscribirse si han estado fuera del EIAED durante 10 días o más antes del inicio del tratamiento.
• Los pacientes con antecedentes de diátesis hemorrágica no son elegibles
• Los pacientes que no se han recuperado a < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) toxicidades de grado 2 relacionadas con la terapia previa no son elegibles

• Los pacientes considerados en riesgo de arritmias inducidas por QTc o enfermedad cardiovascular significativa o no controlada, incluidos, entre otros, cualquiera de los siguientes, no son elegibles:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo anormal en la ecocardiografía (menos del límite inferior normal para un sujeto de esa edad en la institución de tratamiento o < 45 %)
  • Historial de un evento cardíaco isquémico, incluido infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de gravedad > grado 2 según la New York Heart Association definida como sintomática a niveles de actividad inferiores a los normales
  • Enfermedad cardíaca inestable que incluye angina inestable o hipertensión definida por la necesidad de cambiar la medicación en los últimos 3 meses
  • Antecedentes o presencia de bradicardia (=< 60 latidos por minuto [bpm]) o antecedentes de bradicardia sintomática, bloqueo de rama izquierda, marcapasos cardíaco o taquiarritmias auriculares significativas según lo definido por la necesidad de tratamiento
  • Tratamiento actual con cualquier agente que se sabe que causa torsade de points que no se puede suspender al menos dos semanas antes del tratamiento
  • Antecedentes familiares o personales conocidos de síndrome de QTc largo o arritmias ventriculares, incluido el bigeminismo ventricular
  • Historia previa de prolongación del QTc inducida por fármacos
  • Electrocardiograma (ECG) de detección de 12 derivaciones con un QTcF medible > 450 ms
• Los pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, enfermedad cardíaca clínicamente significativa, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, no son elegibles.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de BGB324 en el feto. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con BGB324, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con BGB324.

• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) NO están excluidos de este estudio, pero los pacientes positivos para el VIH deben tener:

  • Un régimen estable de terapia antirretroviral de gran actividad (HAART) que no contenga un inductor o inhibidor fuerte de CYP2C9
  • No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas
  • Un recuento de CD4 superior a 250 células/uL y una carga viral de VIH indetectable en una prueba estándar basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)