Naptumomab Estafenatox v kombinaci s Durvalumabem u pacientů s vybranými pokročilými nebo metastatickými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělý minimálně 18 let

2. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený solidní nádor z následujícího seznamu, který je metastatický/pokročilý, pro který neexistuje žádná kurativní terapie:

   1. adenokarcinom pankreatu
   2. serózní rakovina vaječníků vysokého stupně
   3. spinocelulárního karcinomu děložního čípku
   4. rakovina prostaty
   5. ER+/HER2- nebo triple-negativní rakovina prsu
   6. NSCLC včetně pozitivní mutace řidiče.
   7. mezoteliom
   8. renální buněčný karcinom
   9. rakovina močového měchýře/uroteliální karcinom
   10. spinocelulárního karcinomu hlavy a krku
   11. melanom
   12. hepatocelulární karcinom
   13. rakovina endometria
   14. Pouze expanzní kohorta MTD: 5T4-pozitivní kolorektální karcinom a 5T4-pozitivní gastroezofageální karcinom
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

4. A. Všichni pacienti musí poskytnout podepsaný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii, které nejsou součástí standardní lékařské péče.

   b. Při rozšíření MTD bude na začátku akceptovatelná archivní nebo čerstvá biopsie. Druhá biopsie v cyklu 2 Den 4 je volitelná pro pacienty, kteří poskytli čerstvou biopsii na začátku. U pacientů zařazených do expanzní kohorty MTD po předchozí expozici inhibitoru kontrolního bodu by měla být provedena základní biopsie získaná po dokončení poslední předchozí terapie inhibitorem kontrolního bodu.

5. Přítomnost klinicky a/nebo radiologicky dokumentovaného onemocnění. Všechny radiologické studie musí být provedeny do 28 dnů před cyklem 1, dnem 1 (první den léčby NAP).

   A. Část týkající se eskalace dávky: pacienti nemusí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 b. Část rozšíření dávky MTD: pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1. Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné, pokud byla prokázána progrese těchto lézí.

6. Předchozí terapie:

   i. Všichni pacienti musí podstoupit alespoň 1 standardní systémovou léčbu rakoviny pro svůj typ nádoru a progredovat podle posledního režimu. Počet dříve přijatých cytotoxických režimů není omezen.

   ii. Pacienti dosud neléčení budou způsobilí pouze v případě, že odmítli standardní léčbu.

   iii. Pacienti s předchozí anti-PD-1, anti PD-L1 nebo anti CTLA4 terapií jsou způsobilí, pokud takovou terapii dostávali po dobu minimálně 6 měsíců a pokud u nich byla zdokumentována progrese jejich onemocnění při takové terapii nebo mimo ni.

7. Dříve léčené mozkové metastázy musí být asymptomatické bez důkazu progrese MRI po dobu alespoň 8 týdnů a bez steroidů po dobu alespoň 4 týdnů před podáním studovaného léku, aby byly způsobilé.
8. Minimálně 21 dní od poslední chemoterapie, imunoterapie, biologické (kromě erytropoetinu, denosumabu a bisfosfonátů) a alespoň 2 týdny po schválené léčbě tyrozinkinázou nebo inhibitory mTOR a zotavení na stupeň 1 nebo nižší (kromě alopecie) z jakékoli toxicity spojené s takovou léčbou.
9. Systémová léčba prednisonem ≤ 10 mg/den nebo ekvivalent je přijatelná. Vyšší dávky nejsou přijatelné během 1 týdne před zahájením studijní léčby a pokud je pacient léčen Nap, pokud nejsou podávány na léčené nežádoucí příhody související s Nap. Neexistuje žádný limit na topické, intranazální nebo inhalační kortikosteroidy.
10. Předchozí velký chirurgický zákrok dokončený alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku.
11. Přiměřená hematologická a orgánová funkce: WBC ≥3000/μL; neutrofily ≥1500/ul; krevní destičky ≥100 000/μl; hemoglobin ≥9,0 g/dl (může být podán transfuzí); kreatinin ≤ 1,5 mg/dl; naměřená clearance kreatininu >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu (CL) > 40, jak bylo stanoveno Cockcroft-Gaultem (za použití skutečné tělesné hmotnosti); AST ≤ 2,5 X ULN; ALT ≤ 2,5 X ULN (u pacientů se známým postižením jater: AST a ALT ≤ 5 x ULN).; bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (pokud není diagnostikován Gilbertův syndrom); Mezinárodní normalizovaný poměr koagulace (INR) nebo protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
12. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržet plánované návštěvy, plán podávání léků, hospitalizaci kvůli léčbě (v případě potřeby) a plánované následné návštěvy a vyšetření, jak je uvedeno v protokolu, včetně postupů provedených za účelem provedení čerstvých biopsií nádoru podle protokolu
13. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů

Kritéria vyloučení:

1. Tělesná hmotnost
2. Pacienti s anamnézou jiných malignit vyžadujících současnou protinádorovou léčbu.

3. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba] nebo jiné závažné gastrointestinální chronické stavy spojené s průjmem), systémový lupus erythematodes nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou), revmatoidní artritida, uveitida atd., během posledních 2 let před zahájením léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Pacienti s Gravesovou chorobou, vitiligem nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let).
   2. Pacienti s endokrinopatií (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci nebo nevyžadují žádnou terapii.

4. Anamnéza primární imunodeficience, anamnéza alogenní transplantace orgánu, která vyžaduje terapeutickou imunosupresi a použití imunosupresiv do 28 dnů od zařazení.

   POZNÁMKA: Jsou přípustné intranazální/inhalační kortikosteroidy nebo systémové steroidy, které nepřesahují 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávku alternativního kortikosteroidu

5. Pacienti, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná srdeční arytmie, aktivní intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavkem studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE nebo ohrozily schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.

6. Nedávná historie živé atenuované vakcíny během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.

   POZNÁMKA: Pacienti po zařazení by neměli dostávat živou vakcínu, když dostávají studovaný lék a až 30 dní po poslední dávce studovaného léku.

7. Známé současné zneužívání drog nebo alkoholu
8. Známá aktivní nebo latentní tuberkulózní (TB) infekce (test purifikovaných proteinových derivátů [PPD] není vyžadován), jak je indikováno kterýmkoli z následujících: PPD nedávno převedena na pozitivní; rentgen hrudníku s průkazem infiltrace infekcí.
9. Hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C. Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
10. Důkaz pro virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní HIV 1/2 protilátky)
11. Základní zdravotní stavy, které podle názoru hlavního zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad stanovení toxicity nebo nežádoucích účinků

12. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce studované léčby (buď monoterapie durvalumabem, nebo kombinovaná terapie durvalumab + Nap).

    * Vysoce účinné metody antikoncepce jsou definovány jako takové, které mají za následek nízkou míru selhání (např. méně než 1 % ročně), pokud jsou používány důsledně a správně. Uvědomte si, že některé metody antikoncepce nejsou považovány za vysoce účinné (např. mužský nebo ženský kondom se spermicidem nebo bez něj; ženská čepice, bránice nebo houba se spermicidem nebo bez něj; nitroděložní tělísko bez obsahu mědi; perorální hormonální antikoncepční pilulky obsahující pouze gestagen, kde je inhibice ovulace není primárním mechanismem účinku [s výjimkou Cerazette/desogestrelu, který je považován za vysoce účinný] a trojfázové kombinované perorální antikoncepční pilulky).

13. Současná účast v jakékoli jiné studii zahrnující zkoumané léky nebo účast ve studii méně než 4 týdny před zahájením studijní léčby
14. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
15. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
16. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
17. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se sponzorem.
18. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých nelze důvodně očekávat, že budou exacerbováni léčbou Napem nebo durvalumabem (nebo Obi, v kohortách dostávajících předléčbu Obi), mohou být zařazeni pouze po konzultaci se sponzorem.
19. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) ≥450 ms u mužů a ≥470 ms u žen. Pokud je první výsledek EKG normální, není vyžadován žádný test třikrát. Jakékoli klinicky významné abnormality zjištěné na 1. EKG však budou vyžadovat trojitý výsledek EKG, vypočítaný ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut)
20. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva
21. Známá přecitlivělost na jiné rekombinantní lidské protilátky
22. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.

23. Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1, anti PD-L1 nebo anti CTLA-4:

    • Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
    • Všechny AE při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na < stupeň 1.
    • Nesmí mít imunitně související AE stupně ≥3 nebo imunitně podmíněné neurologické nebo oční AE jakéhokoli stupně při předchozí imunoterapii. Pacienti s endokrinním AE stupně ≤2 mohou být zařazeni, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí.
    • Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE jakéhokoli stupně související s imunitou, pokud byla znovu infikována, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky >10 mg prednisonu nebo ekvivalentu na den.
24. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance sponzora a/nebo zaměstnance v místě studie).
25. Historie progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)