Naptumomab Estafenatox i kombination med Durvalumab hos patienter med utvalda avancerade eller metastaserande solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Vuxen minst 18 år

2. Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad solid tumör från följande lista, som är metastaserad/avancerad, för vilken ingen botande terapi existerar:

   1. pankreatisk adenokarcinom
   2. höggradig serös äggstockscancer
   3. cervikal skivepitelcancer
   4. prostatacancer
   5. ER+/HER2- eller trippelnegativ bröstcancer
   6. NSCLC inklusive förarmutationspositiv.
   7. mesoteliom
   8. njurcellscancer
   9. urinblåsa/uroteliala cancer
   10. skivepitelcancer i huvud och hals
   11. melanom
   12. hepatocellulärt karcinom
   13. endometriecancer
   14. Endast MTD expansionskohort: 5T4-positiv kolorektal cancer och 5T4-positiv gastroesofageal cancer
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1

4. a. Alla patienter måste ge undertecknat informerat samtycke innan studiespecifika procedurer som inte ingår i standardsjukvården.

   b. I MTD-expansionen kommer en arkiv- eller nybiopsi att vara acceptabel vid baslinjen. En andra biopsi på cykel 2 dag 4 är valfri för patienter som lämnat en ny biopsi vid baslinjen. Patienter som registrerats i MTD-expansionskohorten efter tidigare exponering för en checkpoint-hämmare bör ha en baslinjebiopsi som erhålls efter att den senaste tidigare checkpoint-inhibitorbehandlingen avslutats.

5. Förekomst av kliniskt och/eller radiologiskt dokumenterad sjukdom. Alla radiologistudier måste utföras inom 28 dagar före cykel 1 dag 1 (första NAP-behandlingsdagen).

   a. Doseskaleringsdel: patienter behöver inte ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1b. MTD dosexpansionsdel: patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1. Tidigare bestrålade lesioner kan anses mätbara om det har påvisats progression i dessa lesioner.

6. Tidigare terapi:

   i. Alla patienter måste ha fått minst 1 standardbehandling av systemisk cancer för sin tumörtyp och fortskridit efter sin senaste kur. Det finns ingen gräns för antalet tidigare mottagna cytotoxiska kurer.

   ii. Behandlingsnaiva patienter kommer endast att vara berättigade om de vägrade standardbehandling.

   iii. Patienter med tidigare anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-CTLA4-behandling är berättigade om de har fått sådan behandling i minst 6 månader och om de har dokumenterat progression av sin sjukdom på eller utanför sådan behandling.

7. Tidigare behandlade hjärnmetastaser måste vara asymtomatiska utan MRT-bevis på progression i minst 8 veckor och utan steroider i minst 4 veckor före administrering av studieläkemedlet för att vara berättigad.
8. Minst 21 dagar sedan den senaste kemoterapin, immunterapi, biologisk (förutom erytropoietin, denosumab och bisfosfonater), och minst 2 veckor från godkänd behandling med tyrosinkinas eller mTOR-hämmare och återhämtning till grad 1 eller lägre (förutom alopeci) från någon toxicitet i samband med sådan behandling.
9. Systemisk prednisonbehandling ≤10 mg/dag eller motsvarande är acceptabelt. Högre doser är inte acceptabla inom 1 vecka före start av studiebehandling och så länge som patienten behandlas med Nap, såvida de inte administreras för behandlade Nap-relaterade biverkningar. Det finns ingen gräns för topikala, intranasala eller inhalerade kortikosteroider.
10. Före större operation genomfördes minst 4 veckor före administrering av studieläkemedlet.
11. Adekvat hematologisk och organfunktion: WBC ≥3000/μL; neutrofiler ≥1500/μL; blodplättar ≥100 000/μL; hemoglobin ≥9,0 g/dL (kan ha transfunderats); kreatinin ≤ 1,5 mg/dL; uppmätt kreatininclearance >40 ml/min eller beräknat kreatininclearance (CL) >40, bestämt av Cockcroft-Gault (med faktisk kroppsvikt); AST ≤2,5 X ULN; ALT ≤2,5 X ULN (för patienter med känd leverpåverkan: ASAT och ALT ≤5 x ULN).; bilirubin ≤ 1,5 mg/dL (såvida inte diagnosen Gilberts syndrom); Coagulation International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia.
12. Patienterna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, läkemedelsadministrationsplan, sjukhusvistelse för behandling (om det behövs) och schemalagda uppföljningsbesök och undersökningar som beskrivs i protokollet, inklusive procedurer som genomförs för att utföra färska tumörbiopsier enligt protokollet
13. Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor

Exklusions kriterier:

1. Kroppsvikt
2. Patienter med en historia av andra maligniteter som kräver samtidig anticancerbehandling.

3. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], eller andra allvarliga gastrointestinala kroniska tillstånd förknippade med diarré), systemisk lupus erythematosus eller Wegeners syndrom (granulomatos med polyangiit), reumatoid artrit, uveit, etc., inom de senaste 2 åren före behandlingsstart. Följande är undantag från detta kriterium:

   1. Patienter med Graves sjukdom, vitiligo eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren).
   2. Patienter med endokrinopatier (t. efter Hashimoto-syndrom) stabil på hormonersättning eller kräver ingen behandling.

4. Historik med primär immunbrist, anamnes på allogen organtransplantation som kräver terapeutisk immunsuppression och användning av immunsuppressiva medel inom 28 dagar efter inskrivningen.

   OBS: Intranasala/inhalerade kortikosteroider eller systemiska steroider som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande dos av en alternativ kortikosteroid är tillåtna

5. Patienter som har okontrollerad interaktuell sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, aktiv interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.

6. Aktuell historia av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

   ANMÄRKNING: Patienter, när de väl har registrerats, bör inte få levande vaccin medan de får studieläkemedlet och upp till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

7. Känt aktuellt drog- eller alkoholmissbruk
8. Känd aktiv eller latent tuberkulosinfektion (TB) (test av renat proteinderivat [PPD] krävs inte) enligt något av följande: PPD har nyligen omvandlats till positivt; lungröntgen med tecken på infektioner infiltrera.
9. Hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
10. Bevis för humant immunbristvirus (HIV) (positiva HIV 1/2-antikroppar)
11. Underliggande medicinska tillstånd som, enligt huvudutredarens åsikt, kommer att göra administreringen av studieläkemedlet farlig eller dölja tolkningen av toxicitetsbestämning eller biverkningar

12. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen (antingen durvalumab monoterapi eller durvalumab + Nap kombinationsterapi).

    * Mycket effektiva preventivmetoder definieras som sådana som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (t.ex. mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt. Observera att vissa preventivmetoder inte anses vara särskilt effektiva (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom med eller utan spermiedödande medel; honkåpa, diafragma eller svamp med eller utan spermiedödande medel; icke-kopparinnehållande intrauterin enhet; orala hormonella p-piller som endast innehåller gestagen där hämning ägglossning är inte det primära verkningssättet [exklusive Cerazette/desogestrel som anses mycket effektivt] och trefasiska kombinerade p-piller).

13. Samtidigt deltagande i någon annan studie som involverar prövningsläkemedel eller som har deltagit i studien mindre än 4 veckor före start av studiebehandlingen
14. Historik av leptomeningeal karcinomatos
15. Historik med aktiv primär immunbrist
16. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna
17. Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med sponsorn.
18. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med Nap eller durvalumab (eller Obi, i de kohorter som får Obi-förbehandling) får endast inkluderas efter samråd med sponsorn.
19. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥450 ms hos manliga patienter och ≥470 ms hos kvinnliga patienter. Om det första EKG-resultatet är normalt krävs inget triplikattest. Alla kliniskt signifikanta avvikelser som upptäcks på det första EKG kommer dock att kräva tre EKG-resultat, beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum)
20. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen
21. Känd överkänslighet mot andra rekombinanta humana antikroppar
22. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Lokal kirurgi av isolerade lesioner för palliativ avsikt är acceptabel.

23. Patienter som tidigare har fått anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

    • Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi.
    • Alla biverkningar under tidigare immunterapi måste ha försvunnit helt eller försvunnit till < grad 1 innan screening för denna studie.
    • Får inte ha upplevt en grad ≥3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi. Patienter med en endokrin biverkning av grad ≤2 tillåts registreras om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska.
    • Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression annat än kortikosteroider för hantering av en AE, inte ha upplevt ett återfall av en immunrelaterad AE av någon grad om den har utmanats igen, och för närvarande inte kräva underhållsdoser på >10 mg prednison eller motsvarande per dag.
24. Delaktighet i planering och/eller genomförande av studien (gäller både sponsorpersonal och/eller personal på studieplatsen).
25. Historik av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)