Naptumomab Estafenatox in combinazione con Durvalumab in soggetti con tumori solidi selezionati avanzati o metastatici

Criterio di inclusione:

1. Adulto di almeno 18 anni di età

2. Tumore solido confermato istologicamente e/o citologicamente dal seguente elenco, cioè metastatico/avanzato, per il quale non esiste terapia curativa:

   1. adenocarcinoma pancreatico
   2. carcinoma ovarico sieroso di alto grado
   3. carcinoma a cellule squamose del collo dell'utero
   4. cancro alla prostata
   5. Carcinoma mammario ER+/HER2- o triplo negativo
   6. NSCLC incluso positivo alla mutazione del driver.
   7. mesotelioma
   8. carcinoma a cellule renali
   9. carcinoma vescicale/uroteliale
   10. carcinoma a cellule squamose della testa e del collo
   11. melanoma
   12. carcinoma epatocellulare
   13. tumore endometriale
   14. Solo coorte di espansione MTD: carcinoma colorettale 5T4 positivo e carcinoma gastroesofageo 5T4 positivo
3. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

4. un. Tutti i pazienti devono fornire il consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio che non faccia parte delle cure mediche standard.

   b. Nell'espansione MTD, una biopsia archiviata o fresca sarà accettabile al basale. Una seconda biopsia al Giorno 4 del Ciclo 2 è facoltativa per i pazienti che hanno fornito una nuova biopsia al basale. I pazienti arruolati nella coorte di espansione MTD dopo una precedente esposizione a un inibitore del checkpoint devono sottoporsi a una biopsia al basale ottenuta dopo il completamento dell'ultima precedente terapia con un inibitore del checkpoint.

5. Presenza di malattia documentata clinicamente e/o radiologicamente. Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (primo giorno di trattamento NAP).

   un. Parte dell'escalation della dose: i pazienti non devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 b. Parte di espansione della dose MTD: i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1. Lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate misurabili se è stata dimostrata una progressione in queste lesioni.

6. Terapia precedente:

   io. Tutti i pazienti devono aver ricevuto almeno 1 terapia oncologica sistemica standard per il loro tipo di tumore e progredire seguendo il loro regime più recente. Non c'è limite al numero di precedenti regimi citotossici ricevuti.

   ii. I pazienti naïve al trattamento saranno idonei solo se hanno rifiutato il trattamento standard.

   iii. I pazienti con precedente terapia anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA4 sono idonei se hanno ricevuto tale terapia per un minimo di 6 mesi e se hanno documentato la progressione della loro malattia durante o al di fuori di tale terapia.

7. Le metastasi cerebrali trattate in precedenza devono essere asintomatiche senza evidenza di progressione alla risonanza magnetica per almeno 8 settimane e senza steroidi per almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio per essere ammissibili.
8. Almeno 21 giorni dall'ultima chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica (ad eccezione di eritropoietina, denosumab e bifosfonati) e almeno 2 settimane dall'approvazione della terapia con tirosin-chinasi o inibitori di mTOR e recupero al grado 1 o inferiore (ad eccezione dell'alopecia) da qualsiasi tossicità associato a tale trattamento.
9. È accettabile una terapia sistemica con prednisone ≤10 mg/die o equivalente. Dosi più elevate non sono accettabili entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio e fintanto che il paziente è trattato con Nap, a meno che non venga somministrato a eventi avversi correlati a Nap trattati. Non ci sono limiti ai corticosteroidi topici, intranasali o inalatori.
10. - Precedente intervento chirurgico maggiore completato almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
11. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo: WBC ≥3000/μL; neutrofili ≥1500/μL; piastrine ≥100.000/μL; emoglobina ≥9,0 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa); creatinina ≤ 1,5 mg/dL; clearance della creatinina misurata > 40 mL/min o clearance della creatinina calcolata (CL) > 40, come determinato da Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo); AST ≤2,5 X ULN; ALT ≤2,5 X ULN (per i pazienti con coinvolgimento epatico noto: AST e ALT ≤5 x ULN).; bilirubina ≤ 1,5 mg/dL (a meno che non sia stata diagnosticata la sindrome di Gilbert); Coagulazione International Normalized Ratio (INR) o tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
12. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, il ricovero per il trattamento (se necessario) e le visite e gli esami di follow-up programmati come indicato nel protocollo, comprese le procedure intraprese per eseguire biopsie tumorali fresche come da protocollo
13. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane

Criteri di esclusione:

1. Peso corporeo
2. Pazienti con una storia di altri tumori maligni che richiedono una terapia antitumorale concomitante.

3. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse le malattie infiammatorie intestinali [ad es. colite o morbo di Crohn], o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea), lupus eritematoso sistemico o sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite), artrite reumatoide, uveite, ecc., negli ultimi 2 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Pazienti con malattia di Graves, vitiligine o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni).
   2. Pazienti con endocrinopatie (es. a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili sulla sostituzione ormonale o non richiedono alcuna terapia.

4. Storia di immunodeficienza primaria, storia di trapianto di organi allogenici che richiede l'immunosoppressione terapeutica e l'uso di agenti immunosoppressori entro 28 giorni dall'arruolamento.

   NOTA: sono consentiti corticosteroidi intranasali/inalatori o steroidi sistemici che non superino i 10 mg/die di prednisone o una dose equivalente di un corticosteroide alternativo

5. Pazienti con malattia intercorrente non controllata, inclusi ma non limitati a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, malattia polmonare interstiziale attiva, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con i requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.

6. Storia recente di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

   NOTA: i pazienti, una volta arruolati, non devono ricevere vaccino vivo mentre ricevono il farmaco in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

7. Abuso noto di droghe o alcol
8. Infezione da tubercolosi (TB) attiva o latente nota (non è richiesto il test del derivato proteico purificato [PPD]) come indicato da uno dei seguenti: PPD recentemente convertito in positivo; radiografia del torace con evidenza di infezioni infiltrate.
9. Epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C. I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
10. Prove per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi)
11. Condizioni mediche sottostanti che, secondo l'opinione del ricercatore principale, renderanno pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscureranno l'interpretazione della determinazione della tossicità o degli eventi avversi

12. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio (durvalumab in monoterapia o terapia di combinazione durvalumab + Nap).

    * I metodi di contraccezione altamente efficaci sono definiti come quelli che si traducono in un basso tasso di fallimento (ad esempio, meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto. Si noti che alcuni metodi contraccettivi non sono considerati altamente efficaci (ad es. preservativo maschile o femminile con o senza spermicida; cappuccio, diaframma o spugna femminile con o senza spermicida; dispositivo intrauterino non contenente rame; pillole contraccettive ormonali orali a base di solo progestinico in cui l'inibizione dell'ovulazione non è la principale modalità d'azione [escludendo Cerazette/desogestrel che è considerato altamente efficace] e pillole contraccettive orali combinate trifasiche).

13. Partecipazione simultanea a qualsiasi altro studio che coinvolga farmaci sperimentali o aver partecipato allo studio meno di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
14. Storia di carcinomatosi leptomeningea
15. Storia di immunodeficienza primaria attiva
16. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
17. I pazienti con neuropatia di Grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato lo Sponsor.
18. I pazienti con tossicità irreversibile per la quale non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con Nap o durvalumab (o Obi, nelle coorti che ricevono il pretrattamento con Obi) possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo Sponsor.
19. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥450 ms nei pazienti di sesso maschile e ≥470 ms nelle pazienti di sesso femminile. Se il primo risultato dell'ECG è normale, non è necessario eseguire il triplo test. Tuttavia, qualsiasi anomalia clinicamente significativa rilevata al 1° ECG richiederà un triplo risultato dell'ECG, calcolato da 3 ECG (entro 15 minuti a distanza di 5 minuti)
20. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio
21. Ipersensibilità nota ad altri anticorpi umani ricombinanti
22. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. La chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

23. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

    • Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia.
    • Tutti gli eventi avversi durante l'immunoterapia precedente devono essersi completamente risolti o risolti a < Grado 1 prima dello screening per questo studio.
    • Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia. I pazienti con un evento avverso endocrino di grado ≤2 possono essere arruolati se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.
    • Non deve aver richiesto l'uso di ulteriori immunosoppressori diversi dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non deve aver avuto recidiva di un evento avverso immuno-correlato di qualsiasi grado se sottoposto a nuova sfida e non deve attualmente richiedere dosi di mantenimento di > 10 mg di prednisone o equivalente per giorno.
24. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sponsor che/o al personale presso il sito dello studio).
25. Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)