Naptumomab estafenatox en combinación con durvalumab en sujetos con tumores sólidos avanzados o metastásicos seleccionados

Criterios de inclusión:

1. Adulto mayor de 18 años

2. Tumor sólido confirmado histológica y/o citológicamente de la siguiente lista, metastásico/avanzado, para el cual no existe terapia curativa:

   1. adenocarcinoma de páncreas
   2. cáncer de ovario seroso de alto grado
   3. carcinoma de células escamosas de cuello uterino
   4. Cancer de prostata
   5. Cáncer de mama ER+/HER2- o triple negativo
   6. NSCLC, incluida la mutación del conductor positiva.
   7. mesotelioma
   8. Carcinoma de células renales
   9. cáncer de vejiga/urotelial
   10. carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
   11. melanoma
   12. carcinoma hepatocelular
   13. cáncer endometrial
   14. Solo cohorte de expansión de MTD: cáncer colorrectal 5T4 positivo y cáncer gastroesofágico 5T4 positivo
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1

4. una. Todos los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio que no sea parte de la atención médica estándar.

   b. En la expansión MTD, una biopsia de archivo o fresca será aceptable al inicio del estudio. Una segunda biopsia en el Día 4 del Ciclo 2 es opcional para los pacientes que proporcionaron una biopsia nueva al inicio del estudio. A los pacientes inscritos en la cohorte de expansión de MTD después de una exposición previa a un inhibidor de puntos de control se les debe realizar una biopsia inicial después de completar la última terapia previa con inhibidores de puntos de control.

5. Presencia de enfermedad documentada clínica y/o radiológicamente. Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1 (primer día de tratamiento con NAP).

   una. Parte de aumento de dosis: los pacientes no necesitan tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 b. Parte de expansión de dosis de MTD: los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1. Las lesiones previamente irradiadas pueden considerarse medibles si se ha demostrado progresión en estas lesiones.

6. Terapia previa:

   i. Todos los pacientes deben haber recibido al menos 1 terapia estándar contra el cáncer sistémico para su tipo de tumor y progresar después de su régimen más reciente. No hay límite para el número de regímenes citotóxicos previos recibidos.

   ii. Los pacientes sin tratamiento previo serán elegibles solo si rechazaron el tratamiento estándar.

   iii. Los pacientes con terapia previa anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA4 son elegibles si han recibido dicha terapia durante un mínimo de 6 meses y si han documentado la progresión de su enfermedad con o sin dicha terapia.

7. Las metástasis cerebrales tratadas previamente deben ser asintomáticas sin evidencia de progresión por resonancia magnética durante al menos 8 semanas y sin esteroides durante al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio para ser elegibles.
8. Al menos 21 días desde la última quimioterapia, inmunoterapia, biológica (excepto eritropoyetina, denosumab y bisfosfonatos), y al menos 2 semanas desde la terapia aprobada con inhibidores de mTOR o tirosina quinasa y recuperación a grado 1 o menos (excepto alopecia) de cualquier toxicidad asociado con dicho tratamiento.
9. La terapia sistémica con prednisona ≤10 mg/día o equivalente es aceptable. Las dosis más altas no son aceptables dentro de la semana anterior al inicio del tratamiento del estudio y siempre que el paciente reciba tratamiento con Nap, a menos que se administre para eventos adversos relacionados con Nap tratados. No hay límite para los corticosteroides tópicos, intranasales o inhalados.
10. Cirugía mayor anterior completada al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
11. Función hematológica y orgánica adecuada: WBC ≥3000/μL; neutrófilos ≥1500/μL; plaquetas ≥100.000/μL; hemoglobina ≥9,0 g/dl (puede haber sido transfundida); creatinina ≤ 1,5 mg/dL; aclaramiento de creatinina medido > 40 ml/min o aclaramiento de creatinina calculado (CL) > 40, según lo determinado por Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real); AST ≤2,5 X LSN; ALT ≤2,5 X ULN (para pacientes con compromiso hepático conocido: AST y ALT ≤5 x ULN); bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL (a menos que se diagnostique el síndrome de Gilbert); Relación internacional normalizada (INR) de coagulación o tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
12. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, la hospitalización para el tratamiento (si es necesario) y las visitas y exámenes de seguimiento programados como se describe en el protocolo, incluidos los procedimientos realizados para realizar biopsias de tumores frescos según el protocolo.
13. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterio de exclusión:

1. Peso corporal
2. Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas que requieren terapia anticancerosa concurrente.

3. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. colitis o enfermedad de Crohn], u otras enfermedades crónicas gastrointestinales graves asociadas a diarrea), lupus eritematoso sistémico o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangeítis), artritis reumatoide, uveítis, etc., en los 2 últimos años previos al inicio del tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. Pacientes con enfermedad de Graves, vitíligo o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
   2. Pacientes con endocrinopatías (p. después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal o no requiere ninguna terapia.

4. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, antecedentes de trasplante alogénico de órganos que requieran inmunosupresión terapéutica y el uso de agentes inmunosupresores dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.

   NOTA: Se permiten corticosteroides intranasales/inhalados o esteroides sistémicos que no superen los 10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de un corticosteroide alternativo.

5. Pacientes que tienen enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad pulmonar intersticial activa, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

6. Antecedentes recientes de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

   NOTA: Los pacientes, una vez inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el fármaco del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

7. Abuso actual conocido de drogas o alcohol
8. Infección de tuberculosis (TB) activa o latente conocida (no se requiere la prueba de derivado de proteína purificada [PPD]) según lo indicado por cualquiera de los siguientes: PPD convertido recientemente a positivo; radiografía de tórax con evidencia de infiltrado infeccioso.
9. Hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C. Son elegibles los pacientes con una infección por el VHB pasada o resuelta (definida como la presencia del anticuerpo central de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg). Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
10. Evidencia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos)
11. Afecciones médicas subyacentes que, en opinión del investigador principal, harán que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezcan la interpretación de la determinación de toxicidad o los eventos adversos.

12. Pacientes de sexo femenino que estén embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio (ya sea durvalumab en monoterapia o durvalumab + tratamiento combinado de siesta).

    * Los métodos anticonceptivos altamente efectivos se definen como aquellos que dan como resultado una baja tasa de fallas (por ejemplo, menos del 1% por año) cuando se usan de manera consistente y correcta. Tenga en cuenta que algunos métodos anticonceptivos no se consideran altamente efectivos (p. ej., condones masculinos o femeninos con o sin espermicida; capuchón, diafragma o esponja femeninos con o sin espermicida; dispositivo intrauterino que no contiene cobre; píldoras anticonceptivas hormonales orales de progestágeno solo cuando la inhibición de la ovulación no es el principal modo de acción [excluyendo Cerazette/desogestrel que se considera altamente efectivo] y las píldoras anticonceptivas orales combinadas trifásicas).

13. Participación simultánea en cualquier otro estudio que involucre medicamentos en investigación o haber participado en el estudio menos de 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
14. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
15. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
16. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
17. Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el Patrocinador.
18. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agraven con el tratamiento con Nap o durvalumab (u Obi, en las cohortes que reciben tratamiento previo con Obi) pueden incluirse solo después de consultar con el Patrocinador.
19. Intervalo QT medio corregido por la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥450 ms en pacientes masculinos y ≥470 ms en pacientes femeninas. Si el primer resultado del ECG es normal, no se requiere una prueba por triplicado. Sin embargo, cualquier anormalidad clínicamente significativa detectada en el primer ECG requerirá un resultado de ECG por triplicado, calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia)
20. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio
21. Hipersensibilidad conocida a otros anticuerpos humanos recombinantes
22. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.

23. Pacientes que hayan recibido previamente anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

    • No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
    • Todos los EA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o resueltos a < Grado 1 antes de la selección para este estudio.
    • No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario de Grado ≥3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. Los pacientes con un AA endocrino de Grado ≤2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
    • No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional distinta de los corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA relacionado con el sistema inmunitario de cualquier grado si se volvió a exponer, y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de >10 mg de prednisona o equivalente por día.
24. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del patrocinador como al personal del sitio del estudio).
25. Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)