Naptumomab Estafenatox in Kombination mit Durvalumab bei Patienten mit ausgewählten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Erwachsener mindestens 18 Jahre alt

2. Histologisch und/oder zytologisch bestätigter solider Tumor aus der folgenden Liste, der metastasiert/fortgeschritten ist und für den es keine kurative Therapie gibt:

   1. Adenokarzinom des Pankreas
   2. hochgradiger seröser Eierstockkrebs
   3. zervikales Plattenepithelkarzinom
   4. Prostatakrebs
   5. ER+/HER2- oder triple-negativer Brustkrebs
   6. NSCLC einschließlich Fahrermutation positiv.
   7. Mesotheliom
   8. Nierenzellkarzinom
   9. Blasen-/Urothelkrebs
   10. Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom
   11. Melanom
   12. hepatozelluläres Karzinom
   13. Endometriumkarzinom
   14. Nur MTD-Erweiterungskohorte: 5T4-positiver Darmkrebs und 5T4-positiver gastroösophagealer Krebs
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

4. a. Alle Patienten müssen vor allen studienspezifischen Verfahren, die nicht Teil der medizinischen Standardversorgung sind, eine unterschriebene Einverständniserklärung abgeben.

   b. Bei der MTD-Erweiterung ist eine Archiv- oder frische Biopsie zu Studienbeginn akzeptabel. Eine zweite Biopsie an Tag 4 von Zyklus 2 ist optional für Patienten, die zu Studienbeginn eine frische Biopsie abgegeben haben. Bei Patienten, die nach vorheriger Exposition gegenüber einem Checkpoint-Inhibitor in die MTD-Expansionskohorte aufgenommen wurden, sollte eine Baseline-Biopsie nach Abschluss der letzten vorherigen Checkpoint-Inhibitor-Therapie durchgeführt werden.

5. Vorhandensein einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung. Alle radiologischen Untersuchungen müssen innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 (erster NAP-Behandlungstag) durchgeführt werden.

   a. Dosiseskalationsteil: Patienten müssen keine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 haben b. MTD-Dosiserweiterungsteil: Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 haben. Zuvor bestrahlte Läsionen können als messbar angesehen werden, wenn eine Progression dieser Läsionen nachgewiesen wurde.

6. Bisherige Therapie:

   ich. Alle Patienten müssen mindestens 1 systemische Standard-Krebstherapie für ihren Tumortyp erhalten haben und nach ihrer letzten Therapie fortschreiten. Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der zuvor erhaltenen zytotoxischen Behandlungen.

   ii. Behandlungsnaive Patienten kommen nur in Frage, wenn sie die Standardbehandlung ablehnen.

   iii. Patienten mit vorheriger Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA4-Therapie sind förderfähig, wenn sie eine solche Therapie für mindestens 6 Monate erhalten haben und wenn sie ein Fortschreiten ihrer Krankheit unter oder ohne eine solche Therapie dokumentiert haben.

7. Zuvor behandelte Hirnmetastasen müssen asymptomatisch sein, ohne MRT-Beweis einer Progression für mindestens 8 Wochen und ohne Steroide für mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments, um geeignet zu sein.
8. Mindestens 21 Tage seit der letzten Chemotherapie, Immuntherapie, biologischen (mit Ausnahme von Erythropoietin, Denosumab und Bisphosphonaten) und mindestens 2 Wochen seit zugelassener Tyrosinkinase- oder mTOR-Hemmertherapie und Genesung auf Grad 1 oder weniger (mit Ausnahme von Alopezie) von jeglicher Toxizität mit einer solchen Behandlung verbunden sind.
9. Systemische Prednisontherapie ≤ 10 mg/Tag oder Äquivalent ist akzeptabel. Höhere Dosen sind innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung und solange der Patient mit Nap behandelt wird, nicht akzeptabel, es sei denn, es wird gegen behandelte Nap-bedingte unerwünschte Ereignisse verabreicht. Es gibt keine Begrenzung für topische, intranasale oder inhalative Kortikosteroide.
10. Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff, der mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen wurde.
11. Angemessene hämatologische und Organfunktion: WBC ≥3000/μl; Neutrophile ≥1500/μl; Blutplättchen ≥100.000/μl; Hämoglobin ≥9,0 g/dl (kann transfundiert worden sein); Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl; gemessene Kreatinin-Clearance > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance (CL) > 40, bestimmt nach Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts); AST ≤ 2,5 x ULN; ALT ≤ 2,5 x ULN (bei Patienten mit bekannter Leberbeteiligung: AST und ALT ≤ 5 x ULN); Bilirubin ≤ 1,5 mg/dL (sofern nicht mit Gilbert-Syndrom diagnostiziert); Koagulation International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.
12. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, die geplanten Besuche, den Plan zur Verabreichung von Medikamenten, den Krankenhausaufenthalt zur Behandlung (falls erforderlich) und die geplanten Nachsorgebesuche und Untersuchungen, wie im Protokoll beschrieben, einzuhalten, einschließlich der Verfahren zur Durchführung frischer Tumorbiopsien gemäß dem Protokoll
13. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben

Ausschlusskriterien:

1. Körpergewicht
2. Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die eine gleichzeitige Krebstherapie erfordern.

3. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. Colitis oder Morbus Crohn] oder andere schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall), systemischem Lupus erythematodes oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis), rheumatoider Arthritis, Uveitis usw. innerhalb der letzten 2 Jahre vor Beginn der Behandlung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Patienten mit Morbus Basedow, Vitiligo oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre).
   2. Patienten mit Endokrinopathien (z. nach Hashimoto-Syndrom) stabil auf Hormonersatztherapie oder bedürfen keiner Therapie.

4. Vorgeschichte eines primären Immundefekts, Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation, die eine therapeutische Immunsuppression erfordert, und die Verwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung.

   HINWEIS: Intranasale/inhalative Kortikosteroide oder systemische Steroide, die 10 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente Dosis eines alternativen Kortikosteroids nicht überschreiten, sind zulässig

5. Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, aktive interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische gastrointestinale Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

6. Kürzliche Vorgeschichte von attenuiertem Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

   HINWEIS: Einmal aufgenommene Patienten sollten keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Studienmedikament erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

7. Bekannter aktueller Drogen- oder Alkoholmissbrauch
8. Bekannte aktive oder latente Tuberkulose (TB)-Infektion (Test auf gereinigtes Proteinderivat [PPD] ist nicht erforderlich), wie durch eines der folgenden Anzeichen angezeigt: PPD wurde kürzlich positiv; Röntgen-Thorax mit Hinweis auf Infektionen infiltrieren.
9. Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind geeignet. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
10. Nachweis für Human Immunodeficiency Virus (HIV) (positive HIV 1/2 Antikörper)
11. Zugrunde liegende Erkrankungen, die nach Meinung des Hauptprüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen oder die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder unerwünschter Ereignisse verschleiern

12. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (entweder Durvalumab-Monotherapie oder Durvalumab + Nap-Kombinationstherapie) eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

    * Hochwirksame Verhütungsmethoden sind definiert als solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Misserfolgsrate (z. B. weniger als 1 % pro Jahr) führen. Beachten Sie, dass einige Verhütungsmethoden nicht als sehr wirksam angesehen werden (z. B. Kondome für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid; Kondome für Frauen, Diaphragma oder Schwämme mit oder ohne Spermizid; nicht kupferhaltige Intrauterinpessar; orale hormonale Verhütungspillen nur mit Gestagen, wenn sie gehemmt werden des Eisprungs ist nicht die primäre Wirkungsweise [ausgenommen Cerazette/Desogestrel, das als hochwirksam gilt] und dreiphasige kombinierte orale Kontrazeptiva).

13. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen Studie mit Prüfpräparaten oder Teilnahme an der Studie weniger als 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
14. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
15. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
16. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
17. Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden nach Rücksprache mit dem Sponsor von Fall zu Fall bewertet.
18. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen nicht vernünftigerweise erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Nap oder Durvalumab (oder Obi in den Kohorten, die eine Obi-Vorbehandlung erhalten) verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Sponsor eingeschlossen werden.
19. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 450 ms bei männlichen Patienten und ≥ 470 ms bei weiblichen Patienten. Wenn das erste EKG-Ergebnis normal ist, ist kein Dreifachtest erforderlich. Alle klinisch signifikanten Anomalien, die beim 1. EKG festgestellt werden, erfordern jedoch ein dreifaches EKG-Ergebnis, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten).
20. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments
21. Bekannte Überempfindlichkeit gegen andere rekombinante menschliche Antikörper
22. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

23. Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 erhalten haben:

    • Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
    • Alle UE während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig abgeklungen oder auf < Grad 1 abgeklungen sein.
    • Während der vorherigen Immuntherapie darf kein immunvermitteltes UE Grad ≥ 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares AE jeglichen Grades aufgetreten sein. Patienten mit einem endokrinen UE von Grad ≤ 2 dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind.
    • Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, kein Wiederauftreten eines immunvermittelten AE jeglichen Grades bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und derzeit keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro erforderlich sein Tag.
24. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal des Sponsors als auch für das Personal am Studienzentrum).
25. Geschichte der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML)