Naptumomabe Estafenatox em Combinação com Durvalumabe em Indivíduos com Tumores Sólidos Avançados ou Metastáticos Selecionados

Critério de inclusão:

1. Adulto com pelo menos 18 anos de idade

2. Tumor sólido confirmado histologicamente e/ou citologicamente da seguinte lista, que é metastático/avançado, para o qual não existe terapia curativa:

   1. adenocarcinoma pancreático
   2. câncer de ovário seroso de alto grau
   3. carcinoma de células escamosas do colo do útero
   4. câncer de próstata
   5. Câncer de mama ER+/HER2- ou triplo negativo
   6. NSCLC incluindo driver positivo para mutação.
   7. mesotelioma
   8. carcinoma de células renais
   9. câncer de bexiga/urotelial
   10. carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço
   11. melanoma
   12. carcinoma hepatocelular
   13. Câncer do endométrio
   14. Apenas coorte de expansão MTD: câncer colorretal 5T4 positivo e câncer gastroesofágico 5T4 positivo
3. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

4. uma. Todos os pacientes devem fornecer consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento específico do estudo que não faça parte do atendimento médico padrão.

   b. Na expansão MTD, uma biópsia de arquivo ou a fresco será aceitável no início do estudo. Uma segunda biópsia no ciclo 2, dia 4, é opcional para pacientes que realizaram uma nova biópsia no início do estudo. Os pacientes inscritos na coorte de expansão MTD após exposição prévia a um inibidor de checkpoint devem ter uma biópsia de linha de base obtida após a conclusão da última terapia com inibidor de checkpoint anterior.

5. Presença de doença clinicamente e/ou radiologicamente documentada. Todos os estudos de radiologia devem ser realizados dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 (primeiro dia de tratamento NAP).

   uma. Parte de escalonamento de dose: os pacientes não precisam ter doença mensurável por RECIST 1.1 b. Parte da expansão da dose MTD: os pacientes devem ter doença mensurável por RECIST 1.1. Lesões previamente irradiadas podem ser consideradas mensuráveis ​​se houver progressão demonstrada nessas lesões.

6. Terapia anterior:

   eu. Todos os pacientes devem ter recebido pelo menos 1 terapia padrão de câncer sistêmico para seu tipo de tumor e progredido após seu regime mais recente. Não há limite para o número de regimes citotóxicos anteriores recebidos.

   ii. Os pacientes virgens de tratamento serão elegíveis apenas se recusarem o tratamento padrão.

   iii. Os pacientes com terapia anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA4 anteriores são elegíveis se tiverem recebido essa terapia por um período mínimo de 6 meses e se tiverem progressão documentada de sua doença com ou sem essa terapia.

7. Metástases cerebrais previamente tratadas devem ser assintomáticas sem evidência de progressão por ressonância magnética por pelo menos 8 semanas e sem esteróides por pelo menos 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo para serem elegíveis.
8. Pelo menos 21 dias desde a última quimioterapia, imunoterapia, biológica (exceto para eritropoetina, denosumabe e bisfosfonatos) e pelo menos 2 semanas da terapia aprovada de tirosina quinase ou inibidores de mTOR e recuperação para grau 1 ou menos (exceto para alopecia) de qualquer toxicidade associados a tal tratamento.
9. A terapia sistêmica com prednisona ≤10 mg/dia ou equivalente é aceitável. Doses mais altas não são aceitáveis ​​dentro de 1 semana antes do início do tratamento do estudo e enquanto o paciente for tratado com Nap, a menos que administrado para eventos adversos relacionados a Nap tratados. Não há limite para corticosteroides tópicos, intranasais ou inalatórios.
10. Cirurgia de grande porte concluída pelo menos 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
11. Função hematológica e orgânica adequada: WBC ≥3000/μL; neutrófilos ≥1500/μL; plaquetas ≥100.000/μL; hemoglobina ≥9,0 g/dL (pode ter sido transfundido); creatinina ≤ 1,5 mg/dL; depuração de creatinina medida >40 mL/min ou depuração de creatinina calculada (CL) > 40, conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real); AST ≤2,5 X LSN; ALT ≤2,5 X LSN (para pacientes com envolvimento hepático conhecido: AST e ALT ≤5 x LSN).; bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL (a menos que diagnosticado com síndrome de Gilbert); Coagulação Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
12. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, o plano de administração de medicamentos, a hospitalização para tratamento (se necessário) e as visitas e exames de acompanhamento agendados, conforme descrito no protocolo, incluindo procedimentos realizados para realizar biópsias de tumor fresco conforme o protocolo
13. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

Critério de exclusão:

1. Peso corporal
2. Pacientes com história de outras doenças malignas que requerem terapia antineoplásica concomitante.

3. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [p. colite ou doença de Crohn], ou outras doenças crónicas gastrointestinais graves associadas a diarreia), lúpus eritematoso sistémico ou síndrome de Wegener (granulomatose com poliangeíte), artrite reumatóide, uveíte, etc., nos últimos 2 anos anteriores ao início do tratamento. As seguintes são exceções a este critério:

   1. Pacientes com doença de Graves, vitiligo ou psoríase sem necessidade de tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos).
   2. Doentes com endocrinopatias (ex. após a síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal ou não requerem nenhuma terapia.

4. História de imunodeficiência primária, história de transplante de órgão alogênico que requer imunossupressão terapêutica e uso de agentes imunossupressores dentro de 28 dias após a inscrição.

   NOTA: Corticosteroides intranasais/inalatórios ou esteroides sistêmicos que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de um corticosteroide alternativo são permitidos

5. Pacientes com doença intercorrente descontrolada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina de peito instável, arritmia cardíaca descontrolada, doença pulmonar intersticial ativa, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.

6. História recente de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.

   NOTA: Os pacientes, uma vez inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo o medicamento do estudo e até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

7. Abuso atual conhecido de drogas ou álcool
8. Infecção por tuberculose (TB) ativa ou latente conhecida (o teste de derivado de proteína purificada [PPD] não é necessário), conforme indicado por qualquer um dos seguintes: PPD recentemente convertido em positivo; radiografia de tórax com evidência de infiltrado infeccioso.
9. Hepatite B (resultado conhecido de antígeno de superfície de HBV positivo (HBsAg)), hepatite C. Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo nuclear de hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA de HCV.
10. Evidência para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos)
11. Condições médicas subjacentes que, na opinião do Investigador Principal, tornarão a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerão a interpretação da determinação de toxicidade ou eventos adversos

12. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estão dispostos a empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo (monoterapia com durvalumabe ou terapia combinada de durvalumabe + Nap).

    * Métodos de contracepção altamente eficazes são definidos como aqueles que resultam em uma baixa taxa de falha (por exemplo, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta. Observe que alguns métodos contraceptivos não são considerados altamente eficazes (p. da ovulação não é o principal modo de ação [excluindo Cerazette/desogestrel que é considerado altamente eficaz] e pílulas anticoncepcionais orais combinadas trifásicas).

13. Participação simultânea em qualquer outro estudo envolvendo drogas experimentais ou participação em estudo menos de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
14. História de carcinomatose leptomeníngea
15. História de imunodeficiência primária ativa
16. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
17. Os pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Patrocinador.
18. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com Nap ou durvalumabe (ou Obi, nas coortes que recebem pré-tratamento com Obi) podem ser incluídos somente após consulta com o Patrocinador.
19. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥450 ms em pacientes do sexo masculino e ≥470 ms em pacientes do sexo feminino. Se o primeiro resultado do ECG for normal, nenhum teste em triplicado é necessário. No entanto, qualquer anormalidade clinicamente significativa detectada no 1º ECG exigirá um resultado triplicado do ECG, calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com 5 minutos de intervalo)
20. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo
21. Hipersensibilidade conhecida a outros anticorpos humanos recombinantes
22. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.

23. Pacientes que receberam anteriormente anti-PD-1, anti PD-L1 ou anti CTLA-4:

    • Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
    • Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos para < Grau 1 antes da triagem para este estudo.
    • Não deve ter experimentado um EA relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 ou um EA ocular ou neurológico relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior. Os pacientes com um EA endócrino de Grau ≤2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.
    • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau se reinstituído e não necessitar atualmente de doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
24. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do patrocinador quanto à equipe do local do estudo).
25. História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)