Naptumomab Estafenatox i kombinasjon med Durvalumab hos pasienter med utvalgte avanserte eller metastatiske solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Voksen minst 18 år

2. Histologisk og/eller cytologisk bekreftet solid svulst fra følgende liste, som er metastatisk/avansert, som ingen kurativ terapi eksisterer for:

   1. adenokarsinom i bukspyttkjertelen
   2. høygradig serøs eggstokkreft
   3. cervical plateepitelkarsinom
   4. prostatakreft
   5. ER+/HER2- eller trippelnegativ brystkreft
   6. NSCLC inkludert drivermutasjonspositiv.
   7. mesothelioma
   8. nyrecellekarsinom
   9. blære/urotelkreft
   10. plateepitelkarsinom i hode og nakke
   11. melanom
   12. hepatocellulært karsinom
   13. livmorkreft
   14. Kun MTD ekspansjonskohort: 5T4-positiv kolorektal kreft og 5T4-positiv gastroøsofageal kreft
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1

4. en. Alle pasienter må gi signert informert samtykke før alle studiespesifikke prosedyrer som ikke er en del av standard medisinsk behandling.

   b. I MTD-utvidelsen vil en arkiv- eller fersk biopsi være akseptabel ved baseline. En andre biopsi på syklus 2 dag 4 er valgfri for pasienter som ga en ny biopsi ved baseline. Pasienter som er registrert i MTD-ekspansjonskohorten etter tidligere eksponering for en sjekkpunkthemmer, bør ha en baselinebiopsi oppnådd etter fullføring av den siste tidligere sjekkpunkthemmerbehandlingen.

5. Tilstedeværelse av klinisk og/eller radiologisk dokumentert sykdom. Alle radiologistudier må utføres innen 28 dager før syklus 1 dag 1 (første NAP-behandlingsdag).

   en. Doseeskaleringsdel: pasienter trenger ikke å ha målbar sykdom ved RECIST 1.1 b. MTD doseutvidelsesdel: pasienter må ha målbar sykdom ved RECIST 1.1. Tidligere bestrålte lesjoner kan anses som målbare dersom det er påvist progresjon i disse lesjonene.

6. Tidligere terapi:

   Jeg. Alle pasienter må ha mottatt minst 1 standard systemisk kreftbehandling for sin tumortype og progredierte etter sitt siste regime. Det er ingen grense for antall tidligere mottatte cytotoksiske regimer.

   ii. Behandlingsnaive pasienter vil kun være kvalifisert hvis de nektet standardbehandling.

   iii. Pasienter med tidligere anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-CTLA4-behandling er kvalifisert hvis de har mottatt slik behandling i minimum 6 måneder og hvis de har dokumentert progresjon av sykdommen på eller utenfor slik behandling.

7. Tidligere behandlede hjernemetastaser må være asymptomatiske uten MR-bevis på progresjon i minst 8 uker og uten steroider i minst 4 uker før studiemedikamentadministrasjon for å være kvalifisert.
8. Minst 21 dager siden siste kjemoterapi, immunterapi, biologisk (unntatt erytropoietin, denosumab og bisfosfonater), og minst 2 uker fra godkjent behandling med tyrosinkinase eller mTOR-hemmere og restitusjon til grad 1 eller mindre (unntatt alopecia) fra enhver toksisitet knyttet til slik behandling.
9. Systemisk prednisonbehandling ≤10 mg/dag eller tilsvarende er akseptabelt. Høyere doser er ikke akseptable innen 1 uke før start av studiebehandling og så lenge pasienten er behandlet med Nap, med mindre det gis til behandlede Nap-relaterte bivirkninger. Det er ingen grense for aktuelle, intranasale eller inhalerte kortikosteroider.
10. Tidligere større operasjon fullført minst 4 uker før studiemedisinadministrasjon.
11. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon: WBC ≥3000/μL; nøytrofiler ≥1500/μL; blodplater ≥100 000/μL; hemoglobin ≥9,0 g/dL (kan ha blitt transfundert); kreatinin ≤ 1,5 mg/dL; målt kreatininclearance >40 ml/min eller beregnet kreatininclearance (CL) >40, bestemt av Cockcroft-Gault (ved bruk av faktisk kroppsvekt); AST ≤2,5 X ULN; ALT ≤2,5 X ULN (for pasienter med kjent leverpåvirkning: ASAT og ALT ≤5 x ULN).; bilirubin ≤ 1,5 mg/dL (med mindre det er diagnostisert med Gilberts syndrom); Koagulasjon International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
12. Pasienter må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, legemiddeladministrasjonsplan, sykehusinnleggelse for behandling (hvis nødvendig) og planlagte oppfølgingsbesøk og undersøkelser som skissert i protokollen, inkludert prosedyrer utført for å utføre ferske tumorbiopsier i henhold til protokollen
13. Må ha en forventet levetid på minst 12 uker

Ekskluderingskriterier:

1. Kroppsvekt
2. Pasienter med en historie med andre maligniteter som krever samtidig kreftbehandling.

3. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstander assosiert med diaré), systemisk lupus erythematosus eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitt), revmatoid artritt, uveitt, etc., innen de siste 2 årene før behandlingsstart. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   1. Pasienter med Graves sykdom, vitiligo eller psoriasis som ikke har behov for systemisk behandling (i løpet av de siste 2 årene).
   2. Pasienter med endokrinopatier (f. etter Hashimoto-syndrom) stabil på hormonerstatning eller krever ingen behandling.

4. Anamnese med primær immunsvikt, historie med allogen organtransplantasjon som krever terapeutisk immunsuppresjon og bruk av immunsuppressive midler innen 28 dager etter registrering.

   MERK: Intranasale/inhalerte kortikosteroider eller systemiske steroider som ikke overstiger 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende dose av et alternativt kortikosteroid er tillatt

5. Pasienter som har ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi, aktiv interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.

6. Nyere historie med levende svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

   MERK: Pasienter, når de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de får studiemedisin og inntil 30 dager etter siste dose av studiemedisin.

7. Kjent nåværende narkotika- eller alkoholmisbruk
8. Kjent aktiv eller latent tuberkulose (TB)-infeksjon (renset proteinderivat [PPD]-test er ikke nødvendig) som indikert av noen av følgende: PPD nylig konvertert til positiv; røntgen av thorax med tegn på infeksjoner infiltrerer.
9. Hepatitt B (kjent positivt HBV-overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV RNA.
10. Bevis for humant immunsviktvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer)
11. Underliggende medisinske tilstander som, etter hovedetterforskerens mening, vil gjøre administrering av studiemedikament farlig eller tilsløre tolkningen av toksisitetsbestemmelse eller uønskede hendelser

12. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen (enten durvalumab monoterapi eller durvalumab + Nap kombinasjonsbehandling).

    * Svært effektive prevensjonsmetoder er definert som en som resulterer i lav feilrate (f.eks. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig. Vær oppmerksom på at noen prevensjonsmetoder ikke anses som svært effektive (f.eks. kondom for menn eller kvinner med eller uten sæddrepende middel; hunnhette, membran eller svamp med eller uten sæddrepende middel; ikke-kobberholdig intrauterin enhet; orale hormonelle prevensjonspiller som kun inneholder gestagen der hemming eggløsning er ikke den primære virkemåten [unntatt Cerazette/desogestrel som anses som svært effektivt], og trefasede kombinerte p-piller).

13. Samtidig deltakelse i enhver annen studie som involverer undersøkelsesmedisiner eller som har deltatt i studien mindre enn 4 uker før start av studiebehandlingen
14. Historie med leptomeningeal karsinomatose
15. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
16. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene
17. Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med sponsoren.
18. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med Nap eller durvalumab (eller Obi, i kohortene som mottar Obi-forbehandling) kan bare inkluderes etter konsultasjon med sponsoren.
19. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥450 ms hos mannlige pasienter og ≥470 ms hos kvinnelige pasienter. Hvis det første EKG-resultatet er normalt, kreves det ingen triplikattest. Imidlertid vil alle klinisk signifikante abnormiteter som oppdages på 1. EKG kreve tredobbelt EKG-resultat, beregnet fra 3 EKG (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom)
20. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer
21. Kjent overfølsomhet overfor andre rekombinante humane antistoffer
22. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.

23. Pasienter som tidligere har fått anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

    • Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.
    • Alle bivirkninger mens de mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til < grad 1 før screening for denne studien.
    • Må ikke ha opplevd en grad ≥3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du tidligere har fått immunterapi. Pasienter med en endokrin AE av grad ≤2 har tillatelse til å registrere seg dersom de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
    • Må ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for håndtering av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en immunrelatert AE av noen grad hvis den ble utfordret på nytt, og foreløpig ikke kreve vedlikeholdsdoser på >10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.
24. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien (gjelder både sponsorpersonell og/eller ansatte ved studiestedet).
25. Historie med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)