Naptumomab Estafenatox durvalumabbal kombinálva kiválasztott előrehaladott vagy metasztatikus szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Felnőtt legalább 18 éves

2. Szövettanilag és/vagy citológiailag igazolt szolid tumor az alábbi listáról, amely metasztatikus/előrehaladott, amelyre nem létezik gyógyító terápia:

   1. hasnyálmirigy adenokarcinóma
   2. magas fokú savós petefészekrák
   3. méhnyak laphámsejtes karcinóma
   4. prosztata rák
   5. ER+/HER2- vagy hármas negatív emlőrák
   6. NSCLC, beleértve az illesztőprogram-mutáció pozitív.
   7. mesothelioma
   8. vesesejtes karcinóma
   9. hólyag/urotheliális rák
   10. fej és nyak laphámsejtes karcinóma
   11. melanóma
   12. Májtumor
   13. endometrium rák
   14. Csak az MTD expanziós kohorsz: 5T4-pozitív vastagbélrák és 5T4-pozitív gyomor-nyelőcsőrák
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1

4. a. Minden betegnek aláírt, tájékozott beleegyezését kell adnia minden olyan vizsgálat-specifikus eljárás előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak.

   b. Az MTD-bővítés során az archivált vagy friss biopszia már az alaphelyzetben elfogadható. A második biopszia a 2. ciklus 4. napján nem kötelező azon betegek számára, akiknél a kiinduláskor friss biopsziát készítettek. Azoknál a betegeknél, akiket az MTD expanziós kohorszba egy ellenőrzőpont-inhibitorral való előzetes expozíciót követően vettek fel, az utolsó megelőző kontrollpont-gátló terápia befejezése után kiindulási biopsziát kell venni.

5. Klinikailag és/vagy radiológiailag dokumentált betegség jelenléte. Minden radiológiai vizsgálatot az 1. ciklus 1. napja (az első NAP kezelési nap) előtti 28 napon belül el kell végezni.

   a. Dózisemelési rész: a betegeknek nem kell RECIST 1.1 szerint mérhető betegségben szenvedniük b. MTD dóziskiterjesztési rész: a betegeknek RECIST 1.1 szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük. A korábban besugárzott elváltozások akkor tekinthetők mérhetőnek, ha ezekben a léziókban kimutatható progresszió.

6. Korábbi terápia:

   én. Minden betegnek legalább 1 szokásos szisztémás rákterápiában kell részesülnie a daganattípusának megfelelően, és a legutóbbi kezelési rend szerint előrehaladott állapotban kell lennie. A korábban kapott citotoxikus kezelések száma nincs korlátozva.

   ii. A kezelésben még nem részesült betegek csak akkor lesznek jogosultak, ha megtagadták a szokásos kezelést.

   iii. Azok a betegek, akik korábban anti-PD-1, anti PD-L1 vagy anti CTLA4 terápiában részesültek, akkor jogosultak arra, hogy legalább 6 hónapig ilyen terápiában részesültek, és ha dokumentált betegségük progressziója az ilyen terápia során vagy azon kívül.

7. A korábban kezelt agyi metasztázisoknak tünetmentesnek kell lenniük a progresszió MRI-vizsgálata nélkül legalább 8 hétig, és legalább 4 hétig szteroid nélkül kell lenniük a vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
8. Legalább 21 nap az utolsó kemoterápia, immunterápia, biológiai (kivéve az eritropoetint, a denosumabot és a biszfoszfonátokat), és legalább 2 hét a jóváhagyott tirozin-kináz- vagy mTOR-gátló terápia után, és 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú felépülés (az alopecia kivételével) bármilyen toxicitásból kapcsolódó kezeléssel.
9. Szisztémás prednizon terápia ≤10 mg/nap vagy azzal egyenértékű. Magasabb dózisok nem fogadhatók el a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 1 héten belül, és mindaddig, amíg a beteget Nap-kezelés alatt állították, kivéve, ha a kezelt naphoz kapcsolódó nemkívánatos eseményekre alkalmazzák. A helyi, intranazális vagy inhalációs kortikoszteroidok esetében nincs korlátozás.
10. A korábbi nagy műtétet legalább 4 héttel a vizsgálati gyógyszer beadása előtt befejezték.
11. Megfelelő hematológiai és szervi működés: WBC ≥3000/μL; neutrofilek ≥1500/μL; vérlemezkék ≥100 000/μL; hemoglobin ≥9,0 g/dl (lehet, hogy transzfundált); kreatinin ≤ 1,5 mg/dl; mért kreatinin-clearance >40 ml/perc vagy számított kreatinin-clearance (CL) > 40, Cockcroft-Gault módszerrel meghatározva (a tényleges testtömeg felhasználásával); AST ≤ 2,5 X ULN; ALT ≤ 2,5 X ULN (ismerten májérintett betegeknél: AST és ALT ≤ 5 x ULN). bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (kivéve, ha Gilbert-szindrómával diagnosztizálták); A nemzetközi normalizált véralvadási arány (INR) vagy a protrombin idő (PT) és az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.
12. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett viziteknek, a gyógyszeradagolási tervnek, a kórházi kezelésnek (ha szükséges) és a tervezett nyomon követési látogatásoknak és vizsgálatoknak a protokollban meghatározottak szerint, beleértve a friss tumorbiopsziák elvégzésére irányuló eljárásokat a protokoll szerint.
13. A várható élettartamnak legalább 12 hétnek kell lennie

Kizárási kritériumok:

1. Testsúly
2. Olyan betegek, akiknek anamnézisében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, amelyek egyidejű rákellenes kezelést igényelnek.

3. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [pl. colitis vagy Crohn-betegség], vagy más súlyos gyomor-bélrendszeri krónikus betegségek, amelyek hasmenéssel járnak, szisztémás lupus erythematosus vagy Wegener-szindróma (granulomatosis polyangiitisszel), rheumatoid arthritis, uveitis stb., a kezelés megkezdése előtti elmúlt 2 évben. A következők kivételek e kritérium alól:

   1. Graves-betegségben, vitiligóban vagy pikkelysömörben szenvedő betegek, akik nem igényelnek szisztémás kezelést (az elmúlt 2 évben).
   2. Endokrinopátiában szenvedő betegek (pl. Hashimoto-szindróma után) stabilak a hormonpótlásra, vagy nem igényelnek terápiát.

4. Primer immunhiányos állapot, terápiás immunszuppressziót igénylő allogén szervátültetés, valamint immunszuppresszív szerek alkalmazása a felvételt követő 28 napon belül.

   MEGJEGYZÉS: Intranazális/inhalációs kortikoszteroidok vagy szisztémás szteroidok, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy egy alternatív kortikoszteroid ezzel egyenértékű dózisát, megengedettek.

5. Olyan betegek, akiknek kontrollálatlan intercurrens betegségük van, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, a kontrollálatlan magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a kontrollálatlan szívritmuszavart, az aktív intersticiális tüdőbetegséget, a súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat, amelyek hasmenéssel társulnak, vagy pszichiátriai betegségek/társadalmi helyzetek, amelyek korlátoznák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növelnék a mellékhatások kockázatát, vagy veszélyeztetnék a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.

6. Élő attenuált vakcina közelmúltbeli története a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül.

   MEGJEGYZÉS: A beiratkozást követően a betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg a vizsgálati gyógyszert kapják, és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig.

7. Ismert jelenlegi kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés
8. Ismert aktív vagy látens tuberkulózis (TB) fertőzés (tisztított fehérjeszármazék [PPD] teszt nem szükséges), amit a következők bármelyike ​​jelez: a PPD nemrég pozitívvá alakult; mellkasröntgen a fertőzések beszivárgásának bizonyítékával.
9. Hepatitis B (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C. A HBV-fertőzés múltbeli vagy megszűnt (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiánya) betegek jogosultak. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re.
10. Bizonyíték a humán immunhiány vírusra (HIV) (pozitív HIV 1/2 antitestek)
11. Olyan mögöttes egészségügyi állapotok, amelyek a vizsgálóvezető véleménye szerint veszélyessé teszik a vizsgálati gyógyszer beadását, vagy elhomályosítják a toxicitás meghatározásának vagy a nemkívánatos események értelmezését

12. Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90 napig (vagy durvalumab monoterápia vagy durvalumab + nap kombinációs terápia).

    * A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek olyanok, amelyek következetes és helyes használat esetén alacsony sikertelenséget eredményeznek (pl. kevesebb, mint évi 1%). Vegye figyelembe, hogy egyes fogamzásgátlási módszereket nem tekintenek túl hatékonynak (pl. férfi vagy női óvszer spermiciddel vagy anélkül; női sapka, rekeszizom vagy szivacs spermiciddel vagy anélkül; nem réztartalmú méhen belüli eszköz; csak progesztogént tartalmazó orális hormonális fogamzásgátló tabletták, ahol gátlás van Az ovuláció nem az elsődleges hatásmechanizmus [kivéve a Cerazette/desogestrelt, amely rendkívül hatékonynak tekinthető] és a háromfázisú kombinált orális fogamzásgátló tabletták).

13. Egyidejű részvétel bármely más vizsgálatban, amely vizsgálati gyógyszereket tartalmaz, vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt kevesebb mint 4 héttel vett részt egy vizsgálatban
14. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
15. Aktív primer immunhiány anamnézisében
16. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket
17. A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a szponzorral folytatott konzultációt követően.
18. Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjanak a Nap- vagy durvalumab-kezelés (vagy az Obi-előkezelésben részesülő csoportokban Obi), csak a szponzorral folytatott konzultációt követően vehetők fel.
19. A pulzusszámmal korrigált átlagos QT-intervallum a Fridericia-képlet alapján (QTcF) ≥450 ms férfi betegeknél és ≥470 ms nőbetegeknél. Ha az első EKG-eredmény normális, nincs szükség háromszori vizsgálatra. Az első EKG-n észlelt bármely klinikailag jelentős eltéréshez azonban három EKG-eredményre van szükség, amelyet 3 EKG-ból számítanak ki (15 percen belül, 5 perces eltéréssel)
20. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben
21. Egyéb rekombináns humán antitestekkel szembeni ismert túlérzékenység
22. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Elfogadható az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal.

23. Olyan betegek, akik korábban anti-PD-1-et, anti-PD-L1-et vagy anti-CTLA-4-et kaptak:

    • Nem tapasztalhat olyan toxicitást, amely a korábbi immunterápia végleges leállításához vezetett.
    • A korábbi immunterápia során kapott összes nemkívánatos eseménynek teljesen meg kell szűnnie, vagy 1-nél < 1-es fokozatra kell rendeződnie a vizsgálathoz szükséges szűrés előtt.
    • Előzetes immunterápia során nem tapasztalhatott ≥3-as fokozatú immunrendszeri AE-t, illetve semmilyen fokozatú immunrendszeri eredetű neurológiai vagy szemészeti AE-t. A ≤2. fokozatú endokrin AE-vel rendelkező betegek felvétele engedélyezett, ha stabilan fenntartják a megfelelő helyettesítő terápiát, és tünetmentesek.
    • Nem kellett volna további immunszuppressziót alkalmaznia, kivéve a kortikoszteroidokat a mellékhatások kezelésére, nem tapasztalhattak bármilyen fokú immunrendszerrel összefüggő mellékhatás kiújulását, ha újból kitámadták, és jelenleg nincs szüksége 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű fenntartó dózisra. nap.
24. Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (mind a szponzor személyzetre, mind a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre vonatkozik).
25. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) anamnézisében