Naptumomab Estafenatox w skojarzeniu z durwalumabem u pacjentów z wybranymi zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Osoba dorosła w wieku co najmniej 18 lat

2. Potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie guz lity z poniższej listy, czyli przerzutowy/zaawansowany, dla którego nie istnieje terapia lecznicza:

   1. gruczolakorak trzustki
   2. surowiczy rak jajnika o wysokim stopniu złośliwości
   3. rak płaskonabłonkowy szyjki macicy
   4. rak prostaty
   5. ER+/HER2- lub potrójnie ujemny rak piersi
   6. NSCLC, w tym dodatnia mutacja kierowcy.
   7. międzybłoniak
   8. rak nerkowokomórkowy
   9. rak pęcherza/urotelialny
   10. rak płaskonabłonkowy głowy i szyi
   11. czerniak
   12. rak wątrobowokomórkowy
   13. rak endometrium
   14. Tylko kohorta ekspansji MTD: 5T4-dodatni rak jelita grubego i 5T4-dodatni rak żołądka i przełyku
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

4. a. Wszyscy pacjenci muszą przedstawić podpisaną świadomą zgodę przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem, które nie są częścią standardowej opieki medycznej.

   b. W ekspansji MTD archiwalna lub świeża biopsja będzie akceptowalna na początku badania. Druga biopsja w dniu 4 cyklu 2 jest opcjonalna dla pacjentów, którzy wykonali świeżą biopsję na początku badania. Pacjenci włączeni do kohorty ekspansji MTD po wcześniejszej ekspozycji na inhibitor punktu kontrolnego powinni mieć wyjściową biopsję wykonaną po zakończeniu ostatniej wcześniejszej terapii inhibitorem punktu kontrolnego.

5. Obecność choroby udokumentowanej klinicznie i/lub radiologicznie. Wszystkie badania radiologiczne należy wykonać w ciągu 28 dni poprzedzających Dzień 1 cyklu 1 (pierwszy dzień leczenia NAP).

   a. Część dotycząca eskalacji dawki: pacjenci nie muszą mieć mierzalnej choroby według RECIST 1.1 b. Część dotycząca rozszerzenia dawki MTD: pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST 1.1. Wcześniej napromieniowane zmiany można uznać za mierzalne, jeśli wykazano progresję tych zmian.

6. Poprzednia terapia:

   ja. Wszyscy pacjenci musieli otrzymać co najmniej 1 standardową ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową dla swojego typu nowotworu i progresję zgodnie z najnowszym schematem leczenia. Nie ma ograniczeń co do liczby otrzymanych wcześniej schematów cytotoksycznych.

   II. Pacjenci wcześniej nieleczeni będą kwalifikować się tylko wtedy, gdy odmówią standardowego leczenia.

   iii. Pacjenci poddawani wcześniejszej terapii anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA4 kwalifikują się, jeśli otrzymywali taką terapię przez co najmniej 6 miesięcy i jeśli mają udokumentowaną progresję choroby w trakcie lub po zakończeniu takiej terapii.

7. Wcześniej leczone przerzuty do mózgu muszą być bezobjawowe, bez dowodów progresji uzyskanych za pomocą rezonansu magnetycznego przez co najmniej 8 tygodni i odstawienia sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem badanego leku, aby się zakwalifikować.
8. Co najmniej 21 dni od ostatniej chemioterapii, immunoterapii, biologicznej (z wyjątkiem erytropoetyny, denosumabu i bisfosfonianów) oraz co najmniej 2 tygodnie od zatwierdzonej terapii kinazą tyrozynową lub inhibitorami mTOR i wyzdrowienie do stopnia 1. lub niższego (z wyjątkiem łysienia) od jakiejkolwiek toksyczności związane z takim leczeniem.
9. Dopuszczalna jest ogólnoustrojowa terapia prednizonem w dawce ≤10 mg/dobę lub równoważnej. Większe dawki są niedopuszczalne w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem badanego leczenia i tak długo, jak pacjent jest leczony lekiem Nap, chyba że są stosowane w przypadku leczonych zdarzeń niepożądanych związanych z drzemką. Nie ma ograniczeń co do miejscowych, donosowych lub wziewnych kortykosteroidów.
10. Wcześniejsza poważna operacja zakończona co najmniej 4 tygodnie przed podaniem badanego leku.
11. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa: WBC ≥3000/μL; neutrofile ≥1500/μl; płytki krwi ≥100 000/μl; hemoglobina ≥9,0 g/dl (mogła być przetaczana); kreatynina ≤ 1,5 mg/dl; zmierzony klirens kreatyniny > 40 ml/min lub obliczony klirens kreatyniny (CL) > 40, określony metodą Cockcroft-Gault (na podstawie rzeczywistej masy ciała); AspAT ≤2,5 X GGN; AlAT ≤2,5 x GGN (dla pacjentów ze stwierdzonym zajęciem wątroby: AspAT i ALT ≤5 x GGN); bilirubina ≤ 1,5 mg/dl (chyba że zdiagnozowano zespół Gilberta); Międzynarodowy współczynnik znormalizowany krzepnięcia (INR) lub czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
12. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu podawania leków, hospitalizacji w celu leczenia (w razie potrzeby) oraz zaplanowanych wizyt kontrolnych i badań zgodnie z protokołem, w tym procedur podjętych w celu wykonania biopsji świeżego guza zgodnie z protokołem
13. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni

Kryteria wyłączenia:

1. Masy ciała
2. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie wymagającymi jednoczesnego leczenia przeciwnowotworowego.

3. Czynne lub udokumentowane wcześniej choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym nieswoiste zapalenie jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna] lub inne poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką), toczeń rumieniowaty układowy lub zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń), reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie błony naczyniowej oka itp., w ciągu ostatnich 2 lat przed rozpoczęciem leczenia. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   1. Pacjenci z chorobą Gravesa-Basedowa, bielactwem lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat).
   2. Pacjenci z endokrynopatiami (np. po zespole Hashimoto) stabilni na hormonalnej terapii zastępczej lub niewymagający żadnej terapii.

4. Historia pierwotnego niedoboru odporności, historia allogenicznego przeszczepu narządu wymagającego terapeutycznej immunosupresji i stosowania leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni od włączenia.

   UWAGA: Donosowe/wziewne kortykosteroidy lub steroidy ogólnoustrojowe, które nie przekraczają 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki alternatywnego kortykosteroidu są dopuszczalne

5. Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niestabilną dusznicą bolesną, niekontrolowaną arytmią serca, czynną śródmiąższową chorobą płuc, ciężkimi przewlekłymi chorobami żołądkowo-jelitowymi związanymi z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub ograniczały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.

6. Niedawna historia podania żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   UWAGA: Pacjenci po włączeniu nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania badanego leku i do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.

7. Znane obecne nadużywanie narkotyków lub alkoholu
8. Znana aktywna lub utajona infekcja gruźlicą (test na oczyszczoną pochodną białka [PPD] nie jest wymagana), na co wskazuje jedno z poniższych: PPD ostatnio przekształcony na pozytywny; RTG klatki piersiowej z objawami nacieku infekcji.
9. Wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
10. Dowody na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (pozytywne przeciwciała HIV 1/2)
11. Uwarunkowania medyczne, które w opinii głównego badacza spowodują, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację określenia toksyczności lub zdarzeń niepożądanych

12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (durwalumab w monoterapii lub terapia skojarzona z durwalumabem + Nap).

    * Wysoce skuteczne metody antykoncepcji definiuje się jako takie, które skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń (np. mniej niż 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo. Należy pamiętać, że niektóre metody antykoncepcji nie są uważane za wysoce skuteczne (np. prezerwatywy dla mężczyzn i kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez; kapturek, diafragma lub gąbka dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez; wkładka domaciczna niezawierająca miedzi; doustne hormonalne tabletki antykoncepcyjne zawierające tylko progestagen, w przypadku których hamowanie owulacji nie jest głównym mechanizmem działania [z wyjątkiem Cerazette/desogestrelu, który jest uważany za wysoce skuteczny] oraz trójfazowych złożonych doustnych tabletek antykoncepcyjnych).

13. Jednoczesny udział w jakimkolwiek innym badaniu obejmującym badane leki lub udział w badaniu w okresie krótszym niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
14. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
15. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
16. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia
17. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji ze Sponsorem.
18. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia preparatem Nap lub durwalumabem (lub Obi w kohortach otrzymujących leczenie wstępne Obi) mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji ze Sponsorem.
19. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) ≥450 ms u mężczyzn i ≥470 ms u kobiet. Jeśli pierwszy wynik EKG jest prawidłowy, nie jest wymagane badanie w trzech powtórzeniach. Jednak wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości wykryte w pierwszym EKG będą wymagały potrójnego wyniku EKG, obliczonego na podstawie 3 EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut)
20. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku
21. Znana nadwrażliwość na inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
22. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian z zamiarem paliatywnym.

23. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4:

    • Nie może wystąpić toksyczność, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.
    • Przed badaniem przesiewowym w tym badaniu wszystkie zdarzenia niepożądane występujące podczas wcześniejszej immunoterapii musiały całkowicie ustąpić lub ustąpić do stopnia <1.
    • Nie może wystąpić AE stopnia ≥3 o podłożu immunologicznym ani neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii. Pacjenci z endokrynologicznym AE stopnia ≤2 mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i nie występują u nich żadne objawy.
    • Nie wymagał zastosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu zdarzenia niepożądanego, nie doświadczył nawrotu zdarzenia niepożądanego o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia w przypadku ponownej prowokacji i nie wymagał obecnie podawania dawek podtrzymujących >10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dzień.
24. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu sponsora, jak i personelu ośrodka badawczego).
25. Historia postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML)