Studie k posouzení klinické účinnosti Donidalorsenu (také známého jako IONIS-PKK-LRx a ISIS 721744) u účastníků s dědičným angioedémem
30. března 2023 aktualizováno: Ionis Pharmaceuticals, Inc.
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2a k posouzení klinické účinnosti ISIS 721744, druhého generace ligandem konjugovaného antisense inhibitoru prekalikreinu, u pacientů s dědičným angioedémem
Účelem této studie bylo vyhodnotit klinickou účinnost, bezpečnost a snášenlivost donidalorsenu u účastníků s hereditárním angioedémem (HAE) typu 1 (HAE-1), HAE typu 2 (HAE-2) nebo HAE s normálním C1-inhibitorem (C1-INH) a vyhodnotit účinek donidalorsenu na plazmatický prekalikrein (PKK) a další relevantní biomarkery.
Přehled studie
Detailní popis
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii u 23 účastníků prováděnou souběžně ve 2 částech (část A a část B); účastníci byli rozděleni do části A nebo části B podle typu HAE (tj. buď HAE-1/HAE-2 v části A nebo HAE-nC1-INH v části B).
Část A byla randomizovaná, dvojitě zaslepená a kontrolovaná placebem; a část B byla otevřená.
Délka účasti ve studii byla přibližně 8 měsíců, což zahrnovalo až 8týdenní období screeningu, 12týdenní období léčby a 13týdenní období po léčbě.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
23
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
-
Amsterdam, Holandsko, 1105 AZ
- Amsterdam UMC, loc. AMC
-
-
-
-
Arizona
-
Scottsdale, Arizona, Spojené státy, 85251
- Medical Research of Arizona
-
-
California
-
San Diego, California, Spojené státy, 92122
- University of California San Diego (UCSD)
-
Santa Monica, California, Spojené státy, 90404
- AIRE Medical of Los Angeles
-
-
Minnesota
-
Plymouth, Minnesota, Spojené státy, 55446
- Midwest Immunology Clinical
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Spojené státy, 45231
- Bernstein Clinical Research Center, LLC
-
-
Pennsylvania
-
Hershey, Pennsylvania, Spojené státy, 17033
- Penn State Hershey Medical Center
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Spojené státy, 75231
- AARA Research Center
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Zdokumentovaná diagnóza HAE-1/HAE-2 (pro zahrnutí do části A) nebo HAE-nC1-INH (pro zahrnutí do části B)
- Účastníci musí zaznamenat minimálně 2 záchvaty HAE (hodnoceno skóre aktivity angioedému [AAS] a potvrzené zkoušejícím) během období screeningu
- Přístup a schopnost používat ≥ 1 akutní lék(y) k léčbě záchvatů angioedému
Kritéria vyloučení:
- Předpokládané použití krátkodobé profylaxe záchvatů angioedému pro předem naplánovaný postup během období screeningu nebo studie
- Současná diagnóza jakéhokoli jiného typu recidivujícího angioedému, včetně získaného nebo idiopatického angioedému
- Známá anamnéza nebo pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu C nebo chronickou hepatitidu B
- Malignita do 5 let, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, který byl úspěšně léčen
- Léčba jiným hodnoceným lékem nebo biologickým činidlem během 1 měsíce nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, screeningu
Vystavení některému z následujících léků:
- Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) nebo jakékoli léky obsahující estrogen se systémovou absorpcí (jako je perorální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie) během 4 týdnů před screeningem
- Chronická profylaxe Lanadelumabem během 10 týdnů před screeningem
- Oligonukleotidy (včetně malé interferující ribonukleové kyseliny [RNA]) do 4 měsíců od screeningu (pokud byla podána jedna dávka) nebo do 12 měsíců od screeningu (pokud bylo podáno více dávek)
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Trojnásobný
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Komparátor placeba: Část A: Placebo
Účastníci s hereditárním angioedémem typu I/typu II (HAE-1/HAE-2) dostávali subkutánně (SC) placebo každé 4 týdny v 1., 5., 9. a 13. týdnu.
|
Placebo odpovídající roztok podávaný SC
|
|
Experimentální: Část A: Donidalorsen 80 mg
Účastníci s HAE-1/HAE-2 dostávali donidalorsen, 80 mg, SC, každé 4 týdny v týdnech 1, 5, 9 a 13.
|
Donidalorsen podávaný SC
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Část B: Donidalorsen 80 mg
Účastníci s hereditárním angioedémem s normálním C1-inhibitorem (HAE-nC1-INH) dostávali donidalorsen, 80 mg, SC, každé 4 týdny v týdnech 1, 5, 9 a 13.
|
Donidalorsen podávaný SC
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Časově normalizovaný počet útoků HAE (za měsíc) od týdne 1 do týdne 17
Časové okno: Týden 1 až 17
|
Četnost záchvatů HAE od týdne 1 do konce období léčby byla vypočtena pro každého účastníka jako počet záchvatů HAE, ke kterým došlo od týdne 1 do 28 dnů po datu poslední dávky, dělený počtem dnů, kdy účastník přispěl k období, vynásobený 28 dní.
Záchvat HAE byl definován jako příhoda se známkami nebo příznaky odpovídajícími záchvatu alespoň v 1 z lokalizací: periferní angioedém (kožní otok zahrnující končetinu, obličej, krk, trup a/nebo urogenitální oblast), abdominální angioedém ( bolest břicha, s nebo bez břišní distenze, nevolnost, zvracení nebo průjem), laryngeální angioedém (stridor, dušnost, potíže s mluvením, potíže s polykáním, stažení hrdla nebo otok jazyka, patra, uvuly nebo hrtanu).
|
Týden 1 až 17
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Časově normalizovaný počet vyšetřovatelem potvrzených útoků HAE (za měsíc) od 5. do 17. týdne
Časové okno: Týden 5 až 17
|
Míra záchvatů HAE od týdne 5 do konce období léčby byla vypočtena pro každého účastníka jako počet záchvatů HAE, ke kterým došlo od týdne 5 do 28 dnů po datu poslední dávky, dělený počtem dnů, kdy účastník přispěl k období, vynásobený 28 dní.
Záchvat HAE byl definován jako příhoda se známkami nebo příznaky odpovídajícími záchvatu alespoň v 1 z lokalizací: periferní angioedém (kožní otok zahrnující končetinu, obličej, krk, trup a/nebo urogenitální oblast), abdominální angioedém ( bolest břicha, s nebo bez břišní distenze, nevolnost, zvracení nebo průjem), laryngeální angioedém (stridor, dušnost, potíže s mluvením, potíže s polykáním, stažení hrdla nebo otok jazyka, patra, uvuly nebo hrtanu).
|
Týden 5 až 17
|
|
Časově normalizovaný počet středně těžkých nebo těžkých HAE útoků potvrzených vyšetřovatelem (za měsíc) od 5. do 17. týdne
Časové okno: Týden 5 až 17
|
Míra záchvatů HAE v týdnu 5 až do konce období léčby byla vypočtena pro každého účastníka jako počet středně těžkých nebo těžkých záchvatů HAE, ke kterým došlo od týdne 5 do 28 dnů po datu poslední dávky, vydělený počtem dnů, kdy účastník přispěl k období. vynásobeno 28 dny.
Záchvat HAE byl definován jako příhoda se známkami nebo příznaky odpovídajícími záchvatu alespoň v 1 z lokalizací: periferní angioedém (kožní otok zahrnující končetinu, obličej, krk, trup a/nebo urogenitální oblast), abdominální angioedém ( bolest břicha, s nebo bez břišní distenze, nevolnost, zvracení nebo průjem), laryngeální angioedém (stridor, dušnost, potíže s mluvením, potíže s polykáním, stažení hrdla nebo otok jazyka, patra, uvuly nebo hrtanu).
Závažnost záchvatu HAE: Mírná: přechodné nebo mírné nepohodlí, Střední: mírné až střední omezení aktivity, je nutná určitá pomoc, a Těžká: výrazné omezení aktivity, nutná pomoc.
|
Týden 5 až 17
|
|
Počet účastníků s klinickou odezvou do 17. týdne
Časové okno: Týden 5 až 17
|
Klinická odpověď byla definována jako ≥ 50 %, ≥ 70 % nebo ≥ 90 % snížení četnosti záchvatů HAE oproti výchozí hodnotě od 5. týdne do 17. týdne.
Četnost záchvatů HAE byla vypočtena jako počet zkoušejícím potvrzených záchvatů HAE, ke kterým došlo od týdne 5 do 28 dnů po podání poslední dávky, děleno počtem dnů, kdy účastník přispěl k období, vynásobeným 28 dny.
Záchvat HAE byl definován jako příhoda se známkami nebo příznaky odpovídajícími záchvatu alespoň v 1 z lokalizací: periferní angioedém (kožní otok zahrnující končetinu, obličej, krk, trup a/nebo urogenitální oblast), abdominální angioedém ( bolest břicha, s nebo bez břišní distenze, nevolnost, zvracení nebo průjem), laryngeální angioedém (stridor, dušnost, potíže s mluvením, potíže s polykáním, stažení hrdla nebo otok jazyka, patra, uvuly nebo hrtanu).
|
Týden 5 až 17
|
|
Počet zkoušejícím potvrzených záchvatů HAE vyžadujících akutní terapii od 5. do 17. týdne
Časové okno: Týden 5 až 17
|
Míra záchvatů HAE od týdne 5 do konce období léčby byla vypočtena pro každého účastníka jako počet záchvatů HAE vyžadujících akutní terapii, ke kterým došlo od týdne 5 do 28 dnů po datu poslední dávky, vydělený počtem dnů, kdy účastník přispěl k období. vynásobeno 28 dny.
Záchvat HAE byl definován jako příhoda se známkami nebo příznaky odpovídajícími záchvatu alespoň v 1 z lokalizací: periferní angioedém (kožní otok zahrnující končetinu, obličej, krk, trup a/nebo urogenitální oblast), abdominální angioedém ( bolest břicha, s nebo bez břišní distenze, nevolnost, zvracení nebo průjem), laryngeální angioedém (stridor, dušnost, potíže s mluvením, potíže s polykáním, stažení hrdla nebo otok jazyka, patra, uvuly nebo hrtanu).
Záchvaty HAE vyžadující akutní terapii zahrnovaly záchvaty s lékařským zásahem nebo hospitalizací vyznačené na formuláři kazuistiky (CRF).
|
Týden 5 až 17
|
|
Procento hladin odštěpeného vysokomolekulárního kininogenu (cHMWK) v týdnech 9 a 17
Časové okno: 9. a 17. týden
|
Vysokomolekulární kininogen (HMWK) je hojně se vyskytující protein v plazmě a má kritickou roli při akutních záchvatech HAE.
Během útoku HAE plazmatický kalikrein štěpí HMWK produkující štěpený HMWK (cHMWK) a bradykinin, hlavní biologický peptid, který podporuje edém, jeden z charakteristických rysů HAE.
Pro hodnocení farmakodynamiky donidalorsenu bylo hodnoceno procento hladin cHMWK.
|
9. a 17. týden
|
|
Úrovně aktivity prekalikreinu (PKK) v 9. a 17. týdnu
Časové okno: 9. a 17. týden
|
Prekalikrein (PKK) má zásadní roli při akutních záchvatech HAE.
Během záchvatu HAE se PKK aktivuje za vzniku plazmatického kalikreinu.
Plazmový kalikrein štěpí HMWK produkující štěpený HMWK (cHMWK) a bradykinin, hlavní biologický peptid, který podporuje edém, jeden z charakteristických rysů HAE.
Hladiny prekalikreinu byly měřeny za účelem posouzení farmakodynamiky donidalorsenu.
|
9. a 17. týden
|
|
Počet účastníků, kteří v 9. a 17. týdnu užívali léky na vyžádání
Časové okno: 9. a 17. týden
|
Možnosti léčby HAE zahrnovaly léčbu záchvatů a profylaxi na vyžádání.
Možnosti medikace na vyžádání zahrnovaly suplementaci C1-INH (buď z plazmy nebo rekombinantní koncentrát C1-INH) a inhibici aktivace BK2 receptoru (antagonista BK2-receptoru).
Byl hlášen počet účastníků, kteří užívali léky na vyžádání v týdnu 9 (den 57) a v týdnu 17 (konec období léčby).
|
9. a 17. týden
|
|
Změna celkového skóre dotazníku kvality života (AE-QoL) od výchozího stavu v 9. a 17. týdnu
Časové okno: Základní, 9. a 17. týden
|
AE-QoL byl vyvinut k měření zdravotního zhoršení kvality života (HRQoL) u účastníků s recidivujícím angioedémem.
AE-QoL je samoobslužný dotazník, který lze vyplnit za méně než 5 minut.
Obsahuje 17 položek ve 4 oblastech: fungování, únava/nálada, strach/styd a jídlo.
Odpovědi používají 5bodovou Likertovu škálu v rozsahu od „0 = nikdy“ do „4 = velmi často“.
Skóre na účastníka pro každou doménu bylo vypočítáno pomocí vhodného skórovacího algoritmu aplikovaného na skóre odpovědi na otázku pro každou doménu.
Celkové skóre na účastníka (včetně všech 4 domén) bylo vypočítáno podobně pomocí skóre odpovědí na otázku pro všech 17 otázek.
Výstupy z skórovacího algoritmu byly normalizovány na stupnici od 0 (menší nepříznivý dopad) do 100 (nejvíce nepříznivý dopad).
Celkové celkové skóre se pohybuje od 0 do 100, přičemž vyšší skóre znamená větší poškození.
Pro analýzy byl použit smíšený model pro opakovaná měření (MMRM).
|
Základní, 9. a 17. týden
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
7. ledna 2020
Primární dokončení (Aktuální)
4. ledna 2021
Dokončení studie (Aktuální)
1. března 2021
Termíny zápisu do studia
První předloženo
22. července 2019
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
22. července 2019
První zveřejněno (Aktuální)
24. července 2019
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
3. dubna 2023
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
30. března 2023
Naposledy ověřeno
1. března 2023
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Kardiovaskulární choroby
- Cévní onemocnění
- Kožní choroby
- Syndromy imunologické nedostatečnosti
- Onemocnění imunitního systému
- Přecitlivělost, okamžitá
- Genetické choroby, vrozené
- Kožní onemocnění, Cévní
- Přecitlivělost
- Kopřivka
- Dědičná onemocnění z nedostatku komplementu
- Primární imunodeficitní onemocnění
- Angioedém
- Angioedémy, dědičné
Další identifikační čísla studie
- ISIS 721744-CS2
- 2019-001044-22 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
NE
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ano
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Ano
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .