Eine Studie zur Bewertung der klinischen Wirksamkeit von Donidalorsen (auch bekannt als IONIS-PKK-LRx und ISIS 721744) bei Teilnehmern mit hereditärem Angioödem
30. März 2023 aktualisiert von: Ionis Pharmaceuticals, Inc.
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2a-Studie zur Bewertung der klinischen Wirksamkeit von ISIS 721744, einem Liganden-konjugierten Antisense-Inhibitor der zweiten Generation von Prekallikrein, bei Patienten mit hereditärem Angioödem
Der Zweck dieser Studie war die Bewertung der klinischen Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Donidalorsen bei Teilnehmern mit hereditärem Angioödem (HAE) Typ 1 (HAE-1), HAE Typ 2 (HAE-2) oder HAE mit normalem C1-Inhibitor (C1-INH) und zur Bewertung der Wirkung von Donidalorsen auf Plasma-Präkallikrein (PKK) und andere relevante Biomarker.
Studienübersicht
Status
Abgeschlossen
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Dies war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 23 Teilnehmern, die gleichzeitig in 2 Teilen (Teil A und Teil B) durchgeführt wurde; Die Teilnehmer wurden je nach HAE-Typ (d. h. entweder HAE-1/HAE-2 in Teil A oder HAE-nC1-INH in Teil B) Teil A oder Teil B zugeordnet.
Teil A war randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert; und Teil B war Open-Label.
Die Dauer der Teilnahme an der Studie betrug ungefähr 8 Monate, die eine bis zu 8-wöchige Screening-Phase, eine 12-wöchige Behandlungsphase und eine 13-wöchige Nachbehandlungsphase umfasste.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
23
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
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Amsterdam, Niederlande, 1105 AZ
- Amsterdam UMC, loc. AMC
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Arizona
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Scottsdale, Arizona, Vereinigte Staaten, 85251
- Medical Research of Arizona
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California
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San Diego, California, Vereinigte Staaten, 92122
- University of California San Diego (UCSD)
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Santa Monica, California, Vereinigte Staaten, 90404
- AIRE Medical of Los Angeles
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Minnesota
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Plymouth, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55446
- Midwest Immunology Clinical
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Vereinigte Staaten, 45231
- Bernstein Clinical Research Center, LLC
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Pennsylvania
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Hershey, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 17033
- Penn State Hershey Medical Center
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Texas
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Dallas, Texas, Vereinigte Staaten, 75231
- AARA Research Center
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Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Dokumentierte Diagnose von HAE-1/HAE-2 (zur Aufnahme in Teil A) oder HAE-nC1-INH (zur Aufnahme in Teil B)
- Die Teilnehmer müssen während des Untersuchungszeitraums mindestens 2 HAE-Attacken (bewertet durch den Angioedema Activity Score [AAS] und vom Prüfarzt bestätigt) erlebt haben
- Zugang zu und Fähigkeit zur Anwendung von ≥ 1 Akutmedikation(en) zur Behandlung von Angioödem-Attacken
Ausschlusskriterien:
- Voraussichtliche Verwendung einer Kurzzeitprophylaxe für Angioödem-Attacken für ein vorab geplantes Verfahren während der Screening- oder Studienperioden
- Gleichzeitige Diagnose einer anderen Art von rezidivierendem Angioödem, einschließlich erworbenem oder idiopathischem Angioödem
- Bekannte Vorgeschichte oder positiver Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis C oder chronische Hepatitis B
- Bösartigkeit innerhalb von 5 Jahren, ausgenommen erfolgreich behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
- Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder biologischen Wirkstoff innerhalb von 1 Monat oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, nach dem Screening
Exposition gegenüber einem der folgenden Medikamente:
- Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer oder östrogenhaltige Medikamente mit systemischer Resorption (wie orale Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie) innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening
- Chronische Prophylaxe mit Lanadelumab innerhalb von 10 Wochen vor dem Screening
- Oligonukleotide (einschließlich kleiner interferierender Ribonukleinsäure [RNA]) innerhalb von 4 Monaten nach dem Screening (bei Erhalt einer Einzeldosis) oder innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening (bei Erhalt mehrerer Dosen)
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Verdreifachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Placebo-Komparator: Teil A: Placebo
Teilnehmer mit hereditärem Angioödem Typ I/Typ II (HAE-1/HAE-2) erhielten in den Wochen 1, 5, 9 und 13 alle 4 Wochen subkutan (SC) ein Placebo.
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Placebo-Anpassungslösung subkutan verabreicht
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Experimental: Teil A: Donidalorsen 80 mg
Teilnehmer mit HAE-1/HAE-2 erhielten Donidalorsen, 80 mg, sc, alle 4 Wochen in den Wochen 1, 5, 9 und 13.
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Donidalorsen verabreicht SC
Andere Namen:
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Experimental: Teil B: Donidalorsen 80 mg
Teilnehmer mit hereditärem Angioödem mit normalem C1-Inhibitor (HAE-nC1-INH) erhielten Donidalorsen, 80 mg, sc, alle 4 Wochen in den Wochen 1, 5, 9 und 13.
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Donidalorsen verabreicht SC
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Zeitnormalisierte Anzahl von HAE-Attacken (pro Monat) von Woche 1 bis Woche 17
Zeitfenster: Woche 1 bis Woche 17
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Die HAE-Attackenrate von Woche 1 bis zum Ende des Behandlungszeitraums wurde für jeden Teilnehmer berechnet als Anzahl der HAE-Attacken, die von Woche 1 bis 28 Tage nach dem Datum der letzten Dosis auftraten, dividiert durch die Anzahl der Tage, die der Teilnehmer zu dem Zeitraum beigetragen hat, multipliziert mit 28 Tage.
Eine HAE-Attacke wurde definiert als ein Ereignis mit Anzeichen oder Symptomen, die mit einer Attacke an mindestens einer der Lokalisationen übereinstimmten: peripheres Angioödem (Hautschwellung einer Extremität, des Gesichts, des Halses, des Oberkörpers und/oder der Urogenitalregion), abdominales Angioödem ( Bauchschmerzen mit oder ohne Blähbauch, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall), laryngeales Angioödem (Stridor, Dyspnoe, Schwierigkeiten beim Sprechen, Schlucken, Engegefühl im Hals oder Schwellung von Zunge, Gaumen, Gaumenzäpfchen oder Kehlkopf).
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Woche 1 bis Woche 17
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Zeitnormalisierte Anzahl der vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken (pro Monat) von Woche 5 bis Woche 17
Zeitfenster: Woche 5 bis Woche 17
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Die HAE-Attackenrate von Woche 5 bis zum Ende des Behandlungszeitraums wurde für jeden Teilnehmer berechnet als Anzahl der HAE-Attacken, die von Woche 5 bis 28 Tage nach dem Datum der letzten Dosis auftraten, dividiert durch die Anzahl der Tage, die der Teilnehmer zu dem Zeitraum beigetragen hat, multipliziert mit 28 Tage.
Eine HAE-Attacke wurde definiert als ein Ereignis mit Anzeichen oder Symptomen, die mit einer Attacke an mindestens einer der Lokalisationen übereinstimmten: peripheres Angioödem (Hautschwellung einer Extremität, des Gesichts, des Halses, des Oberkörpers und/oder der Urogenitalregion), abdominales Angioödem ( Bauchschmerzen mit oder ohne Blähbauch, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall), laryngeales Angioödem (Stridor, Dyspnoe, Schwierigkeiten beim Sprechen, Schlucken, Engegefühl im Hals oder Schwellung von Zunge, Gaumen, Gaumenzäpfchen oder Kehlkopf).
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Woche 5 bis Woche 17
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Zeitnormalisierte Anzahl mittelschwerer oder schwerer, vom Prüfarzt bestätigter HAE-Attacken (pro Monat) von Woche 5 bis Woche 17
Zeitfenster: Woche 5 bis Woche 17
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Die HAE-Attackenrate von Woche 5 bis zum Ende des Behandlungszeitraums wurde für jeden Teilnehmer als Anzahl der mittelschweren oder schweren HAE-Attacken berechnet, die von Woche 5 bis 28 Tage nach dem Datum der letzten Dosis auftraten, dividiert durch die Anzahl der Tage, die der Teilnehmer zu diesem Zeitraum beigetragen hat multipliziert mit 28 Tagen.
Eine HAE-Attacke wurde definiert als ein Ereignis mit Anzeichen oder Symptomen, die mit einer Attacke an mindestens einer der Lokalisationen übereinstimmten: peripheres Angioödem (Hautschwellung einer Extremität, des Gesichts, des Halses, des Oberkörpers und/oder der Urogenitalregion), abdominales Angioödem ( Bauchschmerzen mit oder ohne Blähbauch, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall), laryngeales Angioödem (Stridor, Dyspnoe, Schwierigkeiten beim Sprechen, Schlucken, Engegefühl im Hals oder Schwellung von Zunge, Gaumen, Gaumenzäpfchen oder Kehlkopf).
Schweregrad der HAE-Attacke: Leicht: vorübergehendes oder leichtes Unbehagen, Mäßig: leichte bis mäßige Aktivitätseinschränkung, etwas Unterstützung erforderlich, und Schwer: deutliche Aktivitätseinschränkung, Unterstützung erforderlich.
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Woche 5 bis Woche 17
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Anzahl der Teilnehmer mit klinischem Ansprechen bis Woche 17
Zeitfenster: Woche 5 bis Woche 17
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Klinisches Ansprechen wurde definiert als ≥ 50 %, ≥ 70 % oder ≥ 90 % Reduktion der HAE-Attackenrate gegenüber dem Ausgangswert von Woche 5 bis Woche 17.
Die HAE-Attackenrate wurde berechnet als Anzahl der vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken, die von Woche 5 bis 28 Tage nach der letzten Dosisverabreichung auftraten, dividiert durch die Anzahl der Tage, die der Teilnehmer zu dem Zeitraum beigetragen hat, multipliziert mit 28 Tagen.
Eine HAE-Attacke wurde definiert als ein Ereignis mit Anzeichen oder Symptomen, die mit einer Attacke an mindestens einer der Lokalisationen übereinstimmten: peripheres Angioödem (Hautschwellung einer Extremität, des Gesichts, des Halses, des Oberkörpers und/oder der Urogenitalregion), abdominales Angioödem ( Bauchschmerzen mit oder ohne Blähbauch, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall), laryngeales Angioödem (Stridor, Dyspnoe, Schwierigkeiten beim Sprechen, Schlucken, Engegefühl im Hals oder Schwellung von Zunge, Gaumen, Gaumenzäpfchen oder Kehlkopf).
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Woche 5 bis Woche 17
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Anzahl der vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken, die eine akute Therapie von Woche 5 bis Woche 17 erforderten
Zeitfenster: Woche 5 bis Woche 17
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Die HAE-Attackenrate von Woche 5 bis zum Ende des Behandlungszeitraums wurde für jeden Teilnehmer berechnet als Anzahl der HAE-Attacken, die eine akute Therapie erforderten und von Woche 5 bis 28 Tage nach dem Datum der letzten Dosis auftraten, dividiert durch die Anzahl der Tage, die der Teilnehmer zu diesem Zeitraum beigetragen hat multipliziert mit 28 Tagen.
Eine HAE-Attacke wurde definiert als ein Ereignis mit Anzeichen oder Symptomen, die mit einer Attacke an mindestens einer der Lokalisationen übereinstimmten: peripheres Angioödem (Hautschwellung einer Extremität, des Gesichts, des Halses, des Oberkörpers und/oder der Urogenitalregion), abdominales Angioödem ( Bauchschmerzen mit oder ohne Blähbauch, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall), laryngeales Angioödem (Stridor, Dyspnoe, Schwierigkeiten beim Sprechen, Schlucken, Engegefühl im Hals oder Schwellung von Zunge, Gaumen, Gaumenzäpfchen oder Kehlkopf).
HAE-Attacken, die eine akute Therapie erforderten, umfassten Attacken mit medizinischer Intervention oder Krankenhausaufenthalt, die auf dem Fallberichtsformular (CRFs) vermerkt waren.
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Woche 5 bis Woche 17
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Prozentsatz der gespaltenen Kininogenspiegel mit hohem Molekulargewicht (cHMWK) in den Wochen 9 und 17
Zeitfenster: Woche 9 und 17
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Kininogen mit hohem Molekulargewicht (HMWK) ist ein reichlich im Plasma vorkommendes Protein und spielt eine entscheidende Rolle bei akuten HAE-Attacken.
Während einer HAE-Attacke spaltet Plasma-Kallikrein HMWK, wodurch gespaltenes HMWK (cHMWK) und Bradykinin, das wichtigste biologische Peptid, das Ödeme fördert, eines der charakteristischen Merkmale von HAE, produziert werden.
Der Prozentsatz der cHMWK-Spiegel wurde bestimmt, um die Pharmakodynamik von Donidalorsen zu bewerten.
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Woche 9 und 17
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Aktivitätsniveaus von Prekallikrein (PKK) in den Wochen 9 und 17
Zeitfenster: Woche 9 und 17
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Präkallikrein (PKK) spielt eine entscheidende Rolle bei akuten HAE-Attacken.
Während der HAE-Attacke wird PKK aktiviert, um Plasma-Kallikrein zu bilden.
Plasmakallikrein spaltet HMWK und produziert gespaltenes HMWK (cHMWK) und Bradykinin, das wichtigste biologische Peptid, das Ödeme fördert, eines der charakteristischen Merkmale von HAE.
Die Präkallikreinspiegel wurden gemessen, um die Pharmakodynamik von Donidalorsen zu beurteilen.
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Woche 9 und 17
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Anzahl der Teilnehmer, die in den Wochen 9 und 17 Medikamente nach Bedarf eingenommen haben
Zeitfenster: Woche 9 und 17
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Zu den Behandlungsoptionen für HAE gehörten die Bedarfsbehandlung von Attacken und die Prophylaxe.
Zu den bedarfsorientierten Medikationsoptionen gehörten die Supplementierung von C1-INH (entweder aus Plasma gewonnenes oder rekombinantes C1-INH-Konzentrat) und die Hemmung der BK2-Rezeptoraktivierung (BK2-Rezeptorantagonist).
Die Anzahl der Teilnehmer, die in Woche 9 (Tag 57) und in Woche 17 (Ende der Behandlungsphase) Bedarfsmedikamente einnahmen, wurde gemeldet.
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Woche 9 und 17
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Änderung der Gesamtpunktzahl im Angioödem-Fragebogen zur Lebensqualität (AE-QoL) in den Wochen 9 und 17 gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Baseline, Wochen 9 und 17
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Der AE-QoL wurde entwickelt, um die Beeinträchtigung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) bei Teilnehmern mit rezidivierendem Angioödem zu messen.
Der AE-QoL ist ein selbst auszufüllender Fragebogen, der in weniger als 5 Minuten ausgefüllt werden kann.
Es umfasst 17 Items in 4 Bereichen: Funktionsfähigkeit, Müdigkeit/Stimmung, Ängste/Scham und Essen.
Die Antworten verwenden eine 5-Punkte-Likert-Skala, die von „0 = nie“ bis „4 = sehr oft“ reicht.
Die Punktzahlen pro Teilnehmer für jeden Bereich wurden unter Verwendung des geeigneten Bewertungsalgorithmus berechnet, der auf die Frage-Antwort-Punktzahlen für jeden Bereich angewendet wurde.
Die Gesamtpunktzahlen pro Teilnehmer (einschließlich aller 4 Bereiche) wurden auf ähnliche Weise unter Verwendung der Frage-Antwort-Punktzahlen für alle 17 Fragen berechnet.
Die Ergebnisse des Bewertungsalgorithmus wurden auf einer Skala von 0 (weniger nachteilige Auswirkung) bis 100 (stärkste nachteilige Auswirkung) normalisiert.
Der globale Gesamtwert reicht von 0 bis 100, wobei höhere Werte eine stärkere Beeinträchtigung anzeigen.
Für die Analysen wurde ein gemischtes Modell für wiederholte Messungen (MMRM) verwendet.
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Baseline, Wochen 9 und 17
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
7. Januar 2020
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
4. Januar 2021
Studienabschluss (Tatsächlich)
1. März 2021
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
22. Juli 2019
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
22. Juli 2019
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
24. Juli 2019
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
3. April 2023
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
30. März 2023
Zuletzt verifiziert
1. März 2023
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Herz-Kreislauf-Erkrankungen
- Gefäßerkrankungen
- Hautkrankheiten
- Immunologische Mangelsyndrome
- Erkrankungen des Immunsystems
- Überempfindlichkeit, sofort
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Hautkrankheiten, Gefäß
- Überempfindlichkeit
- Urtikaria
- Erbliche Komplementmangelkrankheiten
- Primäre Immunschwächekrankheiten
- Angioödem
- Angioödeme, erblich
Andere Studien-ID-Nummern
- ISIS 721744-CS2
- 2019-001044-22 (EudraCT-Nummer)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
NEIN
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Ja
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
Ja
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