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Un estudio para evaluar la eficacia clínica de donidalorsen (también conocido como IONIS-PKK-LRx e ISIS 721744) en participantes con angioedema hereditario

30 de marzo de 2023 actualizado por: Ionis Pharmaceuticals, Inc.

Un estudio de fase 2a aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia clínica de ISIS 721744, un inhibidor de precalicreína antisentido conjugado con ligando de segunda generación, en pacientes con angioedema hereditario

El propósito de este estudio fue evaluar la eficacia clínica, la seguridad y la tolerabilidad de donidalorsen en participantes con angioedema hereditario (HAE) tipo 1 (HAE-1), HAE tipo 2 (HAE-2) o HAE con inhibidor de C1 normal. (C1-INH) y para evaluar el efecto de donidalorsen sobre la precalicreína plasmática (PKK) y otros biomarcadores relevantes.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 23 participantes realizado simultáneamente en 2 partes (Parte A y Parte B); los participantes se asignaron a la Parte A o la Parte B según el tipo de AEH (es decir, AEH-1/AEH-2 en la Parte A o AEH-nC1-INH en la Parte B). La Parte A fue aleatoria, doble ciego y controlada con placebo; y la Parte B era de etiqueta abierta. La duración de la participación en el estudio fue de aproximadamente 8 meses, lo que incluyó un período de selección de hasta 8 semanas, un período de tratamiento de 12 semanas y un período posterior al tratamiento de 13 semanas.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

23

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Arizona
      • Scottsdale, Arizona, Estados Unidos, 85251
        • Medical Research of Arizona
    • California
      • San Diego, California, Estados Unidos, 92122
        • University of California San Diego (UCSD)
      • Santa Monica, California, Estados Unidos, 90404
        • AIRE Medical of Los Angeles
    • Minnesota
      • Plymouth, Minnesota, Estados Unidos, 55446
        • Midwest Immunology Clinical
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45231
        • Bernstein Clinical Research Center, LLC
    • Pennsylvania
      • Hershey, Pennsylvania, Estados Unidos, 17033
        • Penn State Hershey Medical Center
    • Texas
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75231
        • AARA Research Center
  • Países Bajos
      • Amsterdam, Países Bajos, 1105 AZ
        • Amsterdam UMC, loc. AMC

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Diagnóstico documentado de HAE-1/HAE-2 (para incluir en la Parte A) o HAE-nC1-INH (para incluir en la Parte B)
  • Los participantes deben haber experimentado un mínimo de 2 ataques de AEH (evaluados por el puntaje de actividad de angioedema [AAS] y confirmados por el investigador) durante el período de selección
  • Acceso a, y la capacidad de usar, ≥ 1 medicamento(s) agudo(s) para tratar los ataques de angioedema

Criterio de exclusión:

  • Uso anticipado de profilaxis a corto plazo para ataques de angioedema para un procedimiento planificado previamente durante los períodos de selección o estudio
  • Diagnóstico concurrente de cualquier otro tipo de angioedema recurrente, incluido el angioedema adquirido o idiopático
  • Antecedentes conocidos o prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis C o hepatitis B crónica
  • Neoplasia maligna dentro de los 5 años, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino que se haya tratado con éxito
  • Tratamiento con otro fármaco en investigación o agente biológico dentro de 1 mes o 5 vidas medias, lo que sea más largo, desde la selección

  • Exposición a cualquiera de los siguientes medicamentos:

    • Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o cualquier medicamento que contenga estrógeno con absorción sistémica (como anticonceptivos orales o terapia de reemplazo hormonal) dentro de las 4 semanas anteriores a la selección
    • Profilaxis crónica con Lanadelumab dentro de las 10 semanas previas a la selección
    • Oligonucleótidos (incluido el ácido ribonucleico pequeño de interferencia [ARN]) dentro de los 4 meses posteriores a la selección (si se recibió una dosis única) o dentro de los 12 meses posteriores a la selección (si se recibieron dosis múltiples)

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Triple

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Comparador de placebos: Parte A: Placebo
Los participantes con angioedema hereditario tipo I/tipo II (HAE-1/HAE-2) recibieron placebo por vía subcutánea (SC) cada 4 semanas en las semanas 1, 5, 9 y 13.
Droga: Placebo
Solución de comparación de placebo administrada SC
Experimental: Parte A: Donidalorsen 80 mg
Los participantes con HAE-1/HAE-2 recibieron donidalorsen, 80 mg, SC, cada 4 semanas en las Semanas 1, 5, 9 y 13.
Droga: Donidalorsen
Donidalorsen administrado SC
Otros nombres:
  • EIIS 721744
  • IONIS-PKK-LRx
Experimental: Parte B: Donidalorsen 80 mg
Los participantes con angioedema hereditario con inhibidor de C1 normal (HAE-nC1-INH) recibieron donidalorsen, 80 mg, SC, cada 4 semanas en las semanas 1, 5, 9 y 13.
Droga: Donidalorsen
Donidalorsen administrado SC
Otros nombres:
  • EIIS 721744
  • IONIS-PKK-LRx

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número normalizado en el tiempo de ataques de AEH (por mes) desde la semana 1 hasta la semana 17
Periodo de tiempo: Semana 1 a Semana 17
La tasa de ataques de AEH de la semana 1 hasta el final del período de tratamiento se calculó para cada participante como el número de ataques de AEH ocurridos desde la semana 1 hasta los 28 días después de la fecha de la última dosis dividido por el número de días que el participante contribuyó al período multiplicado por 28 dias. Un ataque de AEH se definió como un evento con signos o síntomas compatibles con un ataque en al menos 1 de las localizaciones: angioedema periférico (hinchazón cutánea que afecta a una extremidad, la cara, el cuello, el torso y/o la región genitourinaria), angioedema abdominal ( dolor abdominal, con o sin distensión abdominal, náuseas, vómitos o diarrea), angioedema laríngeo (estridor, disnea, dificultad para hablar, dificultad para tragar, opresión en la garganta o hinchazón de la lengua, el paladar, la úvula o la laringe).
Semana 1 a Semana 17

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número normalizado en el tiempo de ataques de AEH confirmados por el investigador (por mes) desde la semana 5 hasta la semana 17
Periodo de tiempo: Semana 5 a Semana 17
La tasa de ataques de AEH de la semana 5 hasta el final del período de tratamiento se calculó para cada participante como el número de ataques de AEH ocurridos desde la semana 5 hasta los 28 días posteriores a la fecha de la última dosis dividido por el número de días que el participante contribuyó al período multiplicado por 28 dias. Un ataque de AEH se definió como un evento con signos o síntomas compatibles con un ataque en al menos 1 de las localizaciones: angioedema periférico (hinchazón cutánea que afecta a una extremidad, la cara, el cuello, el torso y/o la región genitourinaria), angioedema abdominal ( dolor abdominal, con o sin distensión abdominal, náuseas, vómitos o diarrea), angioedema laríngeo (estridor, disnea, dificultad para hablar, dificultad para tragar, opresión en la garganta o hinchazón de la lengua, el paladar, la úvula o la laringe).
Semana 5 a Semana 17
Número normalizado en el tiempo de ataques de AEH moderados o graves confirmados por el investigador (por mes) desde la semana 5 hasta la semana 17
Periodo de tiempo: Semana 5 a Semana 17
La tasa de ataques de AEH de la semana 5 al final del período de tratamiento se calculó para cada participante como el número de ataques de AEH moderados o graves que ocurrieron desde la semana 5 hasta 28 días después de la fecha de la última dosis dividido por el número de días que el participante contribuyó al período multiplicado por 28 días. Un ataque de AEH se definió como un evento con signos o síntomas compatibles con un ataque en al menos 1 de las localizaciones: angioedema periférico (hinchazón cutánea que afecta a una extremidad, la cara, el cuello, el torso y/o la región genitourinaria), angioedema abdominal ( dolor abdominal, con o sin distensión abdominal, náuseas, vómitos o diarrea), angioedema laríngeo (estridor, disnea, dificultad para hablar, dificultad para tragar, opresión en la garganta o hinchazón de la lengua, el paladar, la úvula o la laringe). Gravedad del ataque de AEH: Leve: incomodidad transitoria o leve, Moderado: limitación leve a moderada en la actividad, se necesita algo de asistencia, y Severo: limitación marcada en la actividad, se requiere asistencia.
Semana 5 a Semana 17
Número de participantes con respuesta clínica en la semana 17
Periodo de tiempo: Semana 5 a Semana 17
La respuesta clínica se definió como una reducción de ≥ 50 %, ≥ 70 % o ≥ 90 % desde el valor inicial en la tasa de ataque de AEH desde la semana 5 hasta la semana 17. La tasa de ataques de AEH se calculó como el número de ataques de AEH confirmados por el investigador que ocurrieron desde la semana 5 hasta los 28 días después de la última administración de la dosis, dividido por el número de días que el participante contribuyó al período multiplicado por 28 días. Un ataque de AEH se definió como un evento con signos o síntomas compatibles con un ataque en al menos 1 de las localizaciones: angioedema periférico (hinchazón cutánea que afecta a una extremidad, la cara, el cuello, el torso y/o la región genitourinaria), angioedema abdominal ( dolor abdominal, con o sin distensión abdominal, náuseas, vómitos o diarrea), angioedema laríngeo (estridor, disnea, dificultad para hablar, dificultad para tragar, opresión en la garganta o hinchazón de la lengua, el paladar, la úvula o la laringe).
Semana 5 a Semana 17
Número de ataques de AEH confirmados por el investigador que requirieron terapia aguda desde la semana 5 hasta la semana 17
Periodo de tiempo: Semana 5 a Semana 17
La tasa de ataques de AEH desde la semana 5 hasta el final del período de tratamiento se calculó para cada participante como el número de ataques de AEH que requirieron tratamiento agudo que ocurrieron desde la semana 5 hasta 28 días después de la fecha de la última dosis, dividido por el número de días que el participante contribuyó al período. multiplicado por 28 días. Un ataque de AEH se definió como un evento con signos o síntomas compatibles con un ataque en al menos 1 de las localizaciones: angioedema periférico (hinchazón cutánea que afecta a una extremidad, la cara, el cuello, el torso y/o la región genitourinaria), angioedema abdominal ( dolor abdominal, con o sin distensión abdominal, náuseas, vómitos o diarrea), angioedema laríngeo (estridor, disnea, dificultad para hablar, dificultad para tragar, opresión en la garganta o hinchazón de la lengua, el paladar, la úvula o la laringe). Los ataques de AEH que requirieron tratamiento agudo incluyeron aquellos ataques con intervención médica u hospitalización marcados en el formulario de informe de caso (CRF).
Semana 5 a Semana 17
Porcentaje de niveles de cininógeno de alto peso molecular escindido (cHMWK) en las semanas 9 y 17
Periodo de tiempo: Semanas 9 y 17
El cininógeno de alto peso molecular (HMWK) es una proteína abundante que se encuentra en el plasma y tiene un papel fundamental en los ataques agudos de AEH. Durante el ataque de AEH, la calicreína plasmática escinde HMWK produciendo HMWK escindido (cHMWK) y bradicinina, el principal péptido biológico que promueve el edema, uno de los rasgos característicos del AEH. Se evaluó el porcentaje de niveles de cHMWK para evaluar la farmacodinámica de donidalorsen.
Semanas 9 y 17
Niveles de actividad de precalicreína (PKK) en las semanas 9 y 17
Periodo de tiempo: Semanas 9 y 17
La precalicreína (PKK) tiene un papel fundamental en los ataques agudos de AEH. Durante el ataque de AEH, la PKK se activa para formar calicreína plasmática. La calicreína plasmática escinde HMWK produciendo HMWK escindido (cHMWK) y bradicinina, el principal péptido biológico que promueve el edema, uno de los rasgos característicos del AEH. Se midieron los niveles de precalicreína para evaluar la farmacodinámica de donidalorsen.
Semanas 9 y 17
Número de participantes que consumieron medicamentos a pedido en las semanas 9 y 17
Periodo de tiempo: Semanas 9 y 17
Las opciones de tratamiento para el AEH incluyeron el tratamiento a pedido de los ataques y la profilaxis. Las opciones de medicación a demanda incluían suplementos de C1-INH (ya sea concentrado de C1-INH derivado de plasma o recombinante) e inhibición de la activación del receptor BK2 (antagonista del receptor BK2). Se informó el número de participantes que usaron medicamentos a pedido en la semana 9 (día 57) y en la semana 17 (final del período de tratamiento).
Semanas 9 y 17
Cambio desde el inicio en la puntuación total del cuestionario de calidad de vida del angioedema (AE-QoL) en las semanas 9 y 17
Periodo de tiempo: Línea de base, Semanas 9 y 17
El AE-QoL se desarrolló para medir el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) en participantes con angioedema recurrente. El AE-QoL es un cuestionario autoadministrado que se puede completar en menos de 5 minutos. Comprende 17 elementos en 4 dominios: funcionamiento, fatiga/estado de ánimo, miedos/vergüenza y alimentación. Las respuestas utilizan una escala Likert de 5 puntos que van desde '0 = nunca' hasta '4 = muy a menudo'. Los puntajes por participante para cada dominio se calcularon utilizando el algoritmo de puntaje apropiado aplicado a los puntajes de respuesta a las preguntas para cada dominio. Los puntajes totales por participante (incluidos los 4 dominios) se calcularon de manera similar utilizando los puntajes de respuesta a las preguntas para las 17 preguntas. Los resultados del algoritmo de puntuación se normalizaron en una escala que va de 0 (menor impacto adverso) a 100 (impacto más adverso). La puntuación total global varía de 0 a 100, y las puntuaciones más altas indican un mayor deterioro. Se utilizó el modelo mixto para medidas repetidas (MMRM) para los análisis.
Línea de base, Semanas 9 y 17

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

7 de enero de 2020

Finalización primaria (Actual)

4 de enero de 2021

Finalización del estudio (Actual)

1 de marzo de 2021

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

22 de julio de 2019

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

22 de julio de 2019

Publicado por primera vez (Actual)

24 de julio de 2019

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

3 de abril de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

30 de marzo de 2023

Última verificación

1 de marzo de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • ISIS 721744-CS2
  • 2019-001044-22 (Número EudraCT)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

Sí

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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