一项评估 Donidalorsen（也称为 IONIS-PKK-LRx 和 ISIS 721744）在遗传性血管性水肿参与者中的临床疗效的研究
2023年3月30日 更新者：Ionis Pharmaceuticals, Inc.
一项随机、双盲、安慰剂对照的 2a 期研究，旨在评估 ISIS 721744（一种第二代配体偶联的前激肽释放酶反义抑制剂）在遗传性血管性水肿患者中的临床疗效
本研究的目的是评估 donidalorsen 在遗传性血管性水肿 (HAE) 1 型 (HAE-1)、HAE 2 (HAE-2) 或具有正常 C1 抑制剂的 HAE 参与者中的临床疗效、安全性和耐受性(C1-INH) 并评估多尼达洛森对血浆前激肽释放酶 (PKK) 和其他相关生物标志物的影响。
研究概览
详细说明
这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共有 23 名参与者参加，分两部分（A 部分和 B 部分）同时进行；根据 HAE 的类型（即 A 部分中的 HAE-1/HAE-2 或 B 部分中的 HAE-nC1-INH），参与者被分配到 A 部分或 B 部分。
A 部分是随机、双盲和安慰剂对照的； B 部分是开放标签的。
参与研究的时间约为 8 个月，其中包括长达 8 周的筛选期、12 周的治疗期和 13 周的治疗后期。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
23
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Arizona
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Scottsdale、Arizona、美国、85251
- Medical Research of Arizona
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California
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San Diego、California、美国、92122
- University of California San Diego (UCSD)
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Santa Monica、California、美国、90404
- AIRE Medical of Los Angeles
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Minnesota
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Plymouth、Minnesota、美国、55446
- Midwest Immunology Clinical
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45231
- Bernstein Clinical Research Center, LLC
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Pennsylvania
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Hershey、Pennsylvania、美国、17033
- Penn State Hershey Medical Center
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75231
- AARA Research Center
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Amsterdam、荷兰、1105 AZ
- Amsterdam UMC, loc. AMC
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- HAE-1/HAE-2（包含在 A 部分）或 HAE-nC1-INH（包含在 B 部分）的记录诊断
- 在筛选期间，参与者必须至少经历过 2 次 HAE 发作（通过血管性水肿活动评分 [AAS] 评估并由研究者确认）
- 获得并能够使用 ≥ 1 种急性药物来治疗血管性水肿发作
排除标准：
- 预期在筛选或研究期间对预先计划的程序使用血管性水肿发作的短期预防
- 同时诊断任何其他类型的复发性血管性水肿，包括获得性或特发性血管性水肿
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、丙型肝炎或慢性乙型肝炎的已知病史或检测呈阳性
- 5 年内恶性肿瘤，已成功治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外
- 在筛选后 1 个月或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用另一种研究药物或生物制剂进行治疗
接触以下任何药物：
- 筛选前 4 周内使用血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂或任何全身吸收的含雌激素药物（如口服避孕药或激素替代疗法）
- 筛选前 10 周内使用 Lanadelumab 进行慢性预防
- 筛选后 4 个月内（如果接受单剂）或筛选后 12 个月内（如果接受多剂）寡核苷酸（包括小干扰核糖核酸 [RNA]）
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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安慰剂比较：A 部分：安慰剂
患有 I 型/II 型遗传性血管性水肿 (HAE-1/HAE-2) 的参与者在第 1、5、9 和 13 周每 4 周接受一次皮下注射 (SC) 安慰剂。
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SC 给予安慰剂匹配溶液
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实验性的：A 部分：Donidalorsen 80 毫克
患有 HAE-1/HAE-2 的参与者每 4 周在第 1、5、9 和 13 周接受 donidalorsen 80 mg 皮下注射。
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多尼达罗森皮下给药
其他名称：
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实验性的：B 部分：Donidalorsen 80 毫克
具有正常 C1 抑制剂 (HAE-nC1-INH) 的遗传性血管性水肿参与者在第 1、5、9 和 13 周每 4 周皮下注射 donidalorsen 80 mg。
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多尼达罗森皮下给药
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 1 周至第 17 周的时间标准化 HAE 攻击次数（每月）
大体时间：第 1 周至第 17 周
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每个参与者的第 1 周至治疗期结束的 HAE 发作率计算为最后一次给药日期后第 1 周至 28 天发生的 HAE 发作次数除以参与者在该期间的天数乘以 28天。
HAE 发作被定义为具有与至少 1 个部位发作一致的体征或症状的事件：外周血管性水肿（涉及肢体、面部、颈部、躯干和/或泌尿生殖区的皮肤肿胀）、腹部血管性水肿（腹痛，伴或不伴腹胀、恶心、呕吐或腹泻），喉血管性水肿（喘鸣、呼吸困难、说话困难、吞咽困难、喉咙发紧或舌头、上颚、悬雍垂或喉部肿胀）。
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第 1 周至第 17 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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从第 5 周到第 17 周，研究人员确认的 HAE 攻击的时间标准化数量（每月）
大体时间：第 5 周至第 17 周
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计算每个参与者的第 5 周至治疗期结束的 HAE 发作率，计算方式为从最后一次给药日期后第 5 周至 28 天发生的 HAE 发作次数除以参与者在该期间贡献的天数乘以 28天。
HAE 发作被定义为具有与至少 1 个部位发作一致的体征或症状的事件：外周血管性水肿（涉及肢体、面部、颈部、躯干和/或泌尿生殖区的皮肤肿胀）、腹部血管性水肿（腹痛，伴或不伴腹胀、恶心、呕吐或腹泻），喉血管性水肿（喘鸣、呼吸困难、说话困难、吞咽困难、喉咙发紧或舌头、上颚、悬雍垂或喉部肿胀）。
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第 5 周至第 17 周
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从第 5 周到第 17 周，研究人员确认的中度或严重 HAE 攻击的时间归一化次数（每月）
大体时间：第 5 周至第 17 周
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每个参与者的第 5 周至治疗期结束的 HAE 发作率计算为从最后一次给药日期后第 5 周至 28 天发生的中度或重度 HAE 发作次数除以参与者在该期间的贡献天数乘以28天。
HAE 发作被定义为具有与至少 1 个部位发作一致的体征或症状的事件：外周血管性水肿（涉及肢体、面部、颈部、躯干和/或泌尿生殖区的皮肤肿胀）、腹部血管性水肿（腹痛，伴或不伴腹胀、恶心、呕吐或腹泻），喉血管性水肿（喘鸣、呼吸困难、说话困难、吞咽困难、喉咙发紧或舌头、上颚、悬雍垂或喉部肿胀）。
HAE 发作严重程度：轻度：短暂或轻度不适，中度：活动轻度至中度受限，需要一些帮助，重度：活动明显受限，需要帮助。
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第 5 周至第 17 周
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第 17 周出现临床反应的参与者人数
大体时间：第 5 周至第 17 周
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临床反应定义为从第 5 周到第 17 周，HAE 发作率较基线降低 ≥ 50%、≥ 70% 或 ≥ 90%。
HAE 发作率的计算方法是，从最后一次给药后第 5 周到 28 天发生的研究者确认的 HAE 发作次数除以参与者在该期间的天数乘以 28 天。
HAE 发作被定义为具有与至少 1 个部位发作一致的体征或症状的事件：外周血管性水肿（涉及肢体、面部、颈部、躯干和/或泌尿生殖区的皮肤肿胀）、腹部血管性水肿（腹痛，伴或不伴腹胀、恶心、呕吐或腹泻），喉血管性水肿（喘鸣、呼吸困难、说话困难、吞咽困难、喉咙发紧或舌头、上颚、悬雍垂或喉部肿胀）。
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第 5 周至第 17 周
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从第 5 周到第 17 周，研究者确认的需要急性治疗的 HAE 发作次数
大体时间：第 5 周至第 17 周
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每个参与者的第 5 周至治疗期结束的 HAE 发作率计算为从最后一次给药日期后第 5 周到第 28 天发生的需要急性治疗的 HAE 发作次数除以参与者在该期间的贡献天数乘以28天。
HAE 发作被定义为具有与至少 1 个部位发作一致的体征或症状的事件：外周血管性水肿（涉及肢体、面部、颈部、躯干和/或泌尿生殖区的皮肤肿胀）、腹部血管性水肿（腹痛，伴或不伴腹胀、恶心、呕吐或腹泻），喉血管性水肿（喘鸣、呼吸困难、说话困难、吞咽困难、喉咙发紧或舌头、上颚、悬雍垂或喉部肿胀）。
需要急性治疗的 HAE 发作包括那些在病例报告表 (CRF) 上标记的需要医疗干预或住院治疗的发作。
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第 5 周至第 17 周
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第 9 周和第 17 周的裂解高分子量激肽原 (cHMWK) 水平的百分比
大体时间：第 9 周和第 17 周
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高分子量激肽原 (HMWK) 是一种在血浆中发现的丰富蛋白质，它在 HAE 的急性发作中起着关键作用。
在 HAE 攻击期间，血浆激肽释放酶裂解 HMWK，产生裂解的 HMWK (cHMWK) 和缓激肽，缓激肽是促进水肿的主要生物肽，水肿是 HAE 的特征之一。
评估 cHMWK 水平的百分比以评估多尼达洛森的药效学。
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第 9 周和第 17 周
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第 9 周和第 17 周的前激肽释放酶 (PKK) 活动水平
大体时间：第 9 周和第 17 周
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前激肽释放酶 (PKK) 在 HAE 急性发作中起关键作用。
在 HAE 攻击期间，PKK 被激活以形成血浆激肽释放酶。
血浆激肽释放酶裂解 HMWK，产生裂解的 HMWK (cHMWK) 和缓激肽，缓激肽是促进水肿的主要生物肽，水肿是 HAE 的特征之一。
测定前激肽释放酶水平以评估多尼达洛森的药效学。
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第 9 周和第 17 周
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在第 9 周和第 17 周服用按需药物的参与者人数
大体时间：第 9 周和第 17 周
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HAE 的治疗选择包括按需治疗发作和预防。
按需用药选项包括补充 C1-INH（血浆衍生或重组 C1-INH 浓缩物）和抑制 BK2 受体激活（BK2 受体拮抗剂）。
报告了在第 9 周（第 57 天）和第 17 周（治疗期结束）使用按需药物的参与者人数。
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第 9 周和第 17 周
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第 9 周和第 17 周时血管性水肿生活质量 (AE-QoL) 问卷总分相对于基线的变化
大体时间：基线，第 9 周和第 17 周
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AE-QoL 旨在衡量复发性血管性水肿参与者的健康相关生活质量 (HRQoL) 损伤。
AE-QoL 是一份自填问卷，可在 5 分钟内完成。
它包括 4 个领域的 17 个项目：功能、疲劳/情绪、恐惧/羞耻和食物。
回答使用 5 点李克特量表，范围从“0 = 从不”到“4 = 非常频繁”。
使用适用于每个域的问题响应分数的适当评分算法计算每个域的每个参与者分数。
使用所有 17 个问题的问题响应分数类似地计算每位参与者的总分（包括所有 4 个领域）。
评分算法的输出在 0（不利影响较小）到 100（不利影响最大）范围内进行标准化。
全球总分范围从 0 到 100，分数越高表示损伤越大。
重复测量的混合模型 (MMRM) 用于分析。
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基线，第 9 周和第 17 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2020年1月7日
初级完成 (实际的)
2021年1月4日
研究完成 (实际的)
2021年3月1日
研究注册日期
首次提交
2019年7月22日
首先提交符合 QC 标准的
2019年7月22日
首次发布 (实际的)
2019年7月24日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年4月3日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年3月30日
最后验证
2023年3月1日
更多信息
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