Une étude pour évaluer l'efficacité clinique de Donidalorsen (également connu sous le nom de IONIS-PKK-LRx et ISIS 721744) chez les participants atteints d'angio-œdème héréditaire
30 mars 2023 mis à jour par: Ionis Pharmaceuticals, Inc.
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de phase 2a pour évaluer l'efficacité clinique d'ISIS 721744, un inhibiteur antisens conjugué à un ligand de deuxième génération de la prékallikréine, chez des patients atteints d'angio-œdème héréditaire
Le but de cette étude était d'évaluer l'efficacité clinique, l'innocuité et la tolérabilité du donidalorsen chez les participants atteints d'angio-œdème héréditaire (AOH) de type 1 (AOH-1), d'AOH de type 2 (AOH-2) ou d'AOH avec un inhibiteur de C1 normal (C1-INH) et d'évaluer l'effet du donidalorsen sur la prékallikréine plasmatique (PKK) et d'autres biomarqueurs pertinents.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agissait d'une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo chez 23 participants menée simultanément en 2 parties (partie A et partie B) ; les participants ont été répartis dans la partie A ou la partie B selon le type d'AOH (c'est-à-dire, soit HAE-1/HAE-2 dans la partie A, soit HAE-nC1-INH dans la partie B).
La partie A était randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo ; et la partie B était en ouvert.
La durée de participation à l'étude était d'environ 8 mois, ce qui comprenait une période de dépistage allant jusqu'à 8 semaines, une période de traitement de 12 semaines et une période post-traitement de 13 semaines.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
23
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Amsterdam, Pays-Bas, 1105 AZ
- Amsterdam UMC, loc. AMC
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Arizona
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Scottsdale, Arizona, États-Unis, 85251
- Medical Research of Arizona
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California
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San Diego, California, États-Unis, 92122
- University of California San Diego (UCSD)
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Santa Monica, California, États-Unis, 90404
- AIRE Medical of Los Angeles
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Minnesota
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Plymouth, Minnesota, États-Unis, 55446
- Midwest Immunology Clinical
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45231
- Bernstein Clinical Research Center, LLC
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Pennsylvania
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Hershey, Pennsylvania, États-Unis, 17033
- Penn State Hershey Medical Center
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Texas
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Dallas, Texas, États-Unis, 75231
- AARA Research Center
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic documenté de HAE-1/HAE-2 (pour inclusion dans la partie A) ou HAE-nC1-INH (pour inclusion dans la partie B)
- Les participants doivent avoir subi un minimum de 2 crises d'AOH (évaluées par le score d'activité d'angio-œdème [AAS] et confirmées par l'investigateur) pendant la période de dépistage
- Accès à ≥ 1 médicament(s) aigu(s) pour traiter les crises d'œdème de Quincke et capacité à les utiliser
Critère d'exclusion:
- Utilisation anticipée d'une prophylaxie à court terme pour les crises d'angio-œdème pour une procédure pré-planifiée pendant les périodes de dépistage ou d'étude
- Diagnostic concomitant de tout autre type d'œdème de Quincke récurrent, y compris l'œdème de Quincke acquis ou idiopathique
- Antécédents connus ou tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite C ou l'hépatite B chronique
- Malignité dans les 5 ans, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus qui a été traité avec succès
- Traitement avec un autre médicament expérimental ou un agent biologique dans les 1 mois ou 5 demi-vies, selon la plus longue, du dépistage
Exposition à l'un des médicaments suivants :
- Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou tout médicament contenant des œstrogènes à absorption systémique (comme un contraceptif oral ou une hormonothérapie substitutive) dans les 4 semaines précédant le dépistage
- Prophylaxie chronique avec lanadelumab dans les 10 semaines précédant le dépistage
- Oligonucléotides (y compris de petits acides ribonucléiques [ARN] interférents) dans les 4 mois suivant le dépistage (si une dose unique a été reçue) ou dans les 12 mois suivant le dépistage (si plusieurs doses ont été reçues)
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur placebo: Partie A : Placebo
Les participants atteints d'angio-œdème héréditaire de type I/type II (AOH-1/AOH-2) ont reçu un placebo par voie sous-cutanée (SC) toutes les 4 semaines aux semaines 1, 5, 9 et 13.
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Solution d'appariement placebo administrée SC
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Expérimental: Partie A : Donidalorsen 80 mg
Les participants atteints d'AOH-1/AOH-2 ont reçu du donidlorsen, 80 mg, SC, toutes les 4 semaines aux semaines 1, 5, 9 et 13.
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Donidlorsen administré SC
Autres noms:
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Expérimental: Partie B : Donidalorsen 80 mg
Les participants atteints d'angio-œdème héréditaire avec inhibiteur C1 normal (AOH-nC1-INH) ont reçu du donidalorsen, 80 mg, SC, toutes les 4 semaines aux semaines 1, 5, 9 et 13.
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Donidlorsen administré SC
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de crises d'AOH normalisé dans le temps (par mois) de la semaine 1 à la semaine 17
Délai: Semaine 1 à Semaine 17
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Le taux d'attaques d'AOH de la semaine 1 à la fin de la période de traitement a été calculé pour chaque participant comme le nombre d'attaques d'AOH survenant de la semaine 1 à 28 jours après la date de la dernière dose divisé par le nombre de jours pendant lesquels le participant a contribué à la période multiplié par 28 journées.
Une crise d'AOH a été définie comme un événement présentant des signes ou des symptômes compatibles avec une crise dans au moins 1 des sites : œdème de Quincke périphérique (gonflement cutané impliquant une extrémité, le visage, le cou, le torse et/ou la région génito-urinaire), œdème de Quincke abdominal ( douleurs abdominales, avec ou sans distension abdominale, nausées, vomissements ou diarrhée), œdème de Quincke laryngé (stridor, dyspnée, difficulté à parler, difficulté à avaler, serrement de la gorge ou gonflement de la langue, du palais, de la luette ou du larynx).
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Semaine 1 à Semaine 17
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre normalisé dans le temps d'attaques d'AOH confirmées par l'investigateur (par mois) de la semaine 5 à la semaine 17
Délai: Semaine 5 à Semaine 17
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Le taux d'attaques d'AOH de la semaine 5 à la fin de la période de traitement a été calculé pour chaque participant en tant que nombre d'attaques d'AOH survenant de la semaine 5 à 28 jours après la date de la dernière dose divisé par le nombre de jours pendant lesquels le participant a contribué à la période multiplié par 28 journées.
Une crise d'AOH a été définie comme un événement présentant des signes ou des symptômes compatibles avec une crise dans au moins 1 des sites : œdème de Quincke périphérique (gonflement cutané impliquant une extrémité, le visage, le cou, le torse et/ou la région génito-urinaire), œdème de Quincke abdominal ( douleurs abdominales, avec ou sans distension abdominale, nausées, vomissements ou diarrhée), œdème de Quincke laryngé (stridor, dyspnée, difficulté à parler, difficulté à avaler, serrement de la gorge ou gonflement de la langue, du palais, de la luette ou du larynx).
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Semaine 5 à Semaine 17
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Nombre normalisé dans le temps de crises d'AOH modérées ou graves confirmées par l'investigateur (par mois) de la semaine 5 à la semaine 17
Délai: Semaine 5 à Semaine 17
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Le taux d'attaques d'AOH de la semaine 5 à la fin de la période de traitement a été calculé pour chaque participant en tant que nombre d'attaques d'AOH modérées ou graves survenant de la semaine 5 à 28 jours après la dernière dose, divisé par le nombre de jours pendant lesquels le participant a contribué à la période multiplié par 28 jours.
Une crise d'AOH a été définie comme un événement présentant des signes ou des symptômes compatibles avec une crise dans au moins 1 des sites : œdème de Quincke périphérique (gonflement cutané impliquant une extrémité, le visage, le cou, le torse et/ou la région génito-urinaire), œdème de Quincke abdominal ( douleurs abdominales, avec ou sans distension abdominale, nausées, vomissements ou diarrhée), œdème de Quincke laryngé (stridor, dyspnée, difficulté à parler, difficulté à avaler, serrement de la gorge ou gonflement de la langue, du palais, de la luette ou du larynx).
Gravité de la crise d'AOH : Légère : gêne passagère ou légère, Modérée : limitation légère à modérée de l'activité, assistance requise, et Sévère : limitation marquée de l'activité, assistance requise.
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Semaine 5 à Semaine 17
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Nombre de participants avec une réponse clinique à la semaine 17
Délai: Semaine 5 à Semaine 17
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La réponse clinique a été définie comme une réduction ≥ 50 %, ≥ 70 % ou ≥ 90 % par rapport au départ du taux d'attaque d'AOH de la semaine 5 à la semaine 17.
Le taux d'attaques d'AOH a été calculé comme le nombre d'attaques d'AOH confirmées par l'investigateur survenant de la semaine 5 à 28 jours après l'administration de la dernière dose, divisé par le nombre de jours pendant lesquels le participant a contribué à la période multiplié par 28 jours.
Une crise d'AOH a été définie comme un événement présentant des signes ou des symptômes compatibles avec une crise dans au moins 1 des sites : œdème de Quincke périphérique (gonflement cutané impliquant une extrémité, le visage, le cou, le torse et/ou la région génito-urinaire), œdème de Quincke abdominal ( douleurs abdominales, avec ou sans distension abdominale, nausées, vomissements ou diarrhée), œdème de Quincke laryngé (stridor, dyspnée, difficulté à parler, difficulté à avaler, serrement de la gorge ou gonflement de la langue, du palais, de la luette ou du larynx).
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Semaine 5 à Semaine 17
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Nombre de crises d'AOH confirmées par l'investigateur nécessitant un traitement aigu de la semaine 5 à la semaine 17
Délai: Semaine 5 à Semaine 17
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Le taux d'attaques d'AOH de la semaine 5 à la fin de la période de traitement a été calculé pour chaque participant en tant que nombre d'attaques d'AOH nécessitant un traitement aigu survenant de la semaine 5 à 28 jours après la dernière dose, divisé par le nombre de jours pendant lesquels le participant a contribué à la période multiplié par 28 jours.
Une crise d'AOH a été définie comme un événement présentant des signes ou des symptômes compatibles avec une crise dans au moins 1 des sites : œdème de Quincke périphérique (gonflement cutané impliquant une extrémité, le visage, le cou, le torse et/ou la région génito-urinaire), œdème de Quincke abdominal ( douleurs abdominales, avec ou sans distension abdominale, nausées, vomissements ou diarrhée), œdème de Quincke laryngé (stridor, dyspnée, difficulté à parler, difficulté à avaler, serrement de la gorge ou gonflement de la langue, du palais, de la luette ou du larynx).
Les crises d'AOH nécessitant un traitement aigu comprenaient les crises avec intervention médicale ou hospitalisation indiquées sur le formulaire de rapport de cas (CRF).
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Semaine 5 à Semaine 17
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Pourcentage des niveaux de kininogène de haut poids moléculaire clivé (cHMWK) aux semaines 9 et 17
Délai: Semaines 9 et 17
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Le kininogène de poids moléculaire élevé (HMWK) est une protéine abondante présente dans le plasma et il joue un rôle essentiel dans les crises aiguës d'AOH.
Au cours de l'attaque d'AOH, la kallikréine plasmatique clive la HMWK, produisant la HMWK clivée (cHMWK) et la bradykinine, le principal peptide biologique qui favorise l'œdème, l'un des traits caractéristiques de l'AOH.
Le pourcentage de niveaux de cHMWK a été évalué pour évaluer la pharmacodynamie du donidalorsen.
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Semaines 9 et 17
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Niveaux d'activité de la prékallicréine (PKK) aux semaines 9 et 17
Délai: Semaines 9 et 17
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La prékallikréine (PKK) joue un rôle essentiel dans les crises aiguës d'AOH.
Au cours de l'attaque d'AOH, la PKK est activée pour former de la kallikréine plasmatique.
La kallikréine plasmatique clive la HMWK en produisant la HMWK clivée (cHMWK) et la bradykinine, le principal peptide biologique qui favorise l'œdème, l'un des traits caractéristiques de l'AOH.
Les niveaux de prékallikréine ont été mesurés pour évaluer la pharmacodynamie du donidalorsen.
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Semaines 9 et 17
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Nombre de participants ayant consommé des médicaments à la demande aux semaines 9 et 17
Délai: Semaines 9 et 17
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Les options de traitement pour l'AOH comprenaient le traitement à la demande des crises et la prophylaxie.
Les options de médication à la demande comprenaient la supplémentation en C1-INH (dérivé du plasma ou concentré de C1-INH recombinant) et l'inhibition de l'activation des récepteurs BK2 (antagoniste des récepteurs BK2).
Le nombre de participants qui ont utilisé des médicaments à la demande à la semaine 9 (jour 57) et à la semaine 17 (fin de la période de traitement) a été signalé.
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Semaines 9 et 17
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Changement par rapport au départ du score total du questionnaire sur la qualité de vie de l'œdème de Quincke (AE-QoL) aux semaines 9 et 17
Délai: Base de référence, semaines 9 et 17
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L'AE-QoL a été développé pour mesurer l'altération de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) chez les participants souffrant d'angio-œdème récurrent.
L'AE-QoL est un questionnaire auto-administré qui peut être rempli en moins de 5 minutes.
Il comprend 17 items dans 4 domaines : fonctionnement, fatigue/humeur, peurs/honte et nourriture.
Les réponses utilisent une échelle de Likert à 5 points allant de « 0 = jamais » à « 4 = très souvent ».
Les scores par participant pour chaque domaine ont été calculés à l'aide de l'algorithme de notation approprié appliqué aux scores de réponse aux questions pour chaque domaine.
Les scores totaux par participant (y compris les 4 domaines) ont été calculés de la même manière en utilisant les scores de réponse aux questions pour les 17 questions.
Les résultats de l'algorithme de notation ont été normalisés sur une échelle allant de 0 (moins d'impact négatif) à 100 (impact le plus négatif).
Le score total global varie de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant une plus grande déficience.
Le modèle mixte pour mesures répétées (MMRM) a été utilisé pour les analyses.
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Base de référence, semaines 9 et 17
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
7 janvier 2020
Achèvement primaire (Réel)
4 janvier 2021
Achèvement de l'étude (Réel)
1 mars 2021
Dates d'inscription aux études
Première soumission
22 juillet 2019
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
22 juillet 2019
Première publication (Réel)
24 juillet 2019
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
3 avril 2023
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
30 mars 2023
Dernière vérification
1 mars 2023
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies cardiovasculaires
- Maladies vasculaires
- Maladies de la peau
- Syndromes d'immunodéficience
- Maladies du système immunitaire
- Hypersensibilité immédiate
- Maladies génétiques, innées
- Maladies de la peau, vasculaire
- Hypersensibilité
- Urticaire
- Maladies héréditaires de déficience du complément
- Maladies d'immunodéficience primaire
- Angiœdème
- Angiœdème, héréditaire
Autres numéros d'identification d'étude
- ISIS 721744-CS2
- 2019-001044-22 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Oui
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