RCDP Natural History Study

Rhizomelic chondrodysplasia punctata (RCDP) je skupina vzácných onemocnění, která nemají žádný známý lék. Jedná se o genetickou poruchu charakterizovanou mutacemi v genu peroxisomálního biogenetického faktoru 7 (PEX7) (RCDP1), genu pro glyceronfosfát O-acyltransferázu (GNPAT) (RCDP 2), genu pro alkylglyceronfosfátsyntázu (AGPS) (RCDP3), mastného acyl-CoA Gen reduktázy 1 (FAR1) (RCDP4) nebo gen peroxisomálního biogenetického faktoru 7 (PEX7) (RCDP5), všechny kódující peroxizomální proteiny, které vedou k defektní syntéze plazmalogenů. Závažně snížené hladiny ethanolaminového plazmalogenu (PlsEtn), nejběžnějšího tkáňového plazmalogenu, jsou tedy jak biochemickým znakem, tak primární příčinou patologie pro všechny skupiny RCDP. K léčbě RCDP se vyvíjí náhrada plazmalogenu. Předtím, než může být toto terapeutikum nebo jakékoli terapeutikum pro RCDP testováno na účinnost na klinice, je nutné důkladné pochopení přirozené progrese onemocnění. Bez těchto informací by nebylo možné určit, zda lék účinně zlepšuje průběh onemocnění. Klasická nebo závažná je nejběžnější formou RCDP a projevuje se v novorozeneckém období. Klinicky je charakterizována skeletální dysplazií, jak je patrné symetrickým rhizomelickým zkrácením dlouhých kostí. Chondrodysplazie je také přítomna s předčasnou kalcifikací epifyzární chrupavky (punctata), opožděnou kalcifikací obratlových těl a mineralizací chrupavčitých struktur, které normálně neosifikují, jako je hrtan, průdušnice a meziobratlové ploténky. Navíc pacienti vykazují dysmorfní rysy obličeje, bilaterální kataraktu, kognitivní deficity a závažné opoždění růstu a psychomotoriky. Zkrácená délka života je u pacientů s RCDP běžná; přežití se však značně liší. U klasické formy z těch jedinců, kteří přežijí první měsíc života, 50 % přežije do 6 let věku, přičemž téměř všichni podlehnou nemoci v dospívání. Většina úmrtí je sekundární v důsledku respiračních problémů5. Chronický respirační kompromis je způsoben skeletálními defekty a také přímým vlivem nedostatku plazmalogenu na plicní buněčnou funkci. Pacienti s méně závažnými fenotypy mohou postrádat rhizomelii a mají méně závažné opoždění růstu a vývoje. Fenotyp onemocnění se značně liší a přímo koreluje s abundancí PlsEtn.

ODŮVODNĚNÍ STUDIE Stanovení vhodných měřitelných koncových bodů je stejně důležité jako mít životaschopnou terapeutickou strategii pro klinickou studii. U onemocnění, jako je RCDP, musí být koncové body dostatečně citlivé, aby změřily jemné změny v průběhu onemocnění a také měly význam pro proces patogeneze. Posouzení léčebné studie RCDP je komplexní úkol, protože klinická trajektorie RCDP může být ovlivněna závažností onemocnění, věkem a péčí, kterou pacient dostává atd. Kromě toho, ačkoli existují měřítka pro taková onemocnění, jako je dětská mozková obrna, aby bylo možné posoudit závažnost onemocnění, RCDP nemá takový univerzálně přijímaný celkový soubor opatření, která hodnotí vývojové, funkční, psychosociální, neurologické, kosterní a respirační funkce pacienta jako celek. . Nedostatek takových hodnoticích stupnic je překážkou pro hodnocení postupu klinické studie u komplexního a závažného onemocnění, jako je RCDP. U onemocnění, jako je RCDP, může být více než úplné vyléčení funkční zlepšení pacientova života považováno za účinné.

Dalším problémem v designu klinické studie se vzácným onemocněním je komparátor, se kterým lze srovnávat účinek léčby. Etická hlediska vylučují kontrolu s placebem a vhodnějším komparátorem je nesouběžná kontrolní skupina. Proto jsou nutná longitudinální hodnocení, aby se určila inherentní variabilita funkčních opatření a charakterizovala se trajektorie onemocnění. Za tímto účelem jsme navrhli průběžnou longitudinální observační studii s hodnocením každých 3–6 měsíců, abychom charakterizovali RCDP a jeho průběh onemocnění.

Zastřešujícím cílem je určit podélnou a přirozenou dráhu chorobného stavu u pacientů s RCDP pomocí posouzení kvality života, fyziologických a funkčních opatření.

Konkrétní měření budou zahrnovat:

• Lékařská a chirurgická anamnéza
• Antropometrická měření
• Známky života
• Vyšetření
• Observační hodnocení bolesti
• Hodnocení pohybového aparátu
• Studie nervového vedení

• Neinvazivní plicní funkční testy

  • Impulzní oscilometrický systém
  • Pneumotachografie
  • Plethysmografie respirační indukčnosti
• 4 hodiny EEG
• DEXA

• Vyhodnocení dotazníku:

  • Iowská stupnice únavy
  • Pediatrická stupnice bolesti
  • NCCPC-R (škála bolesti)
  • Dotazník gastrointestinálních příznaků kojenců
  • Pediatrická hodnotící stupnice pro vážné problémy s krmením
• LENA

• Rodičovské písemné protokoly (více než 2 dny)

  • Aktivita
  • Bolest
  • Záchvat

• Krevní testy

  • Plazmalogen a lipidy
  • Kompletní krevní obraz
  • Komplexní metabolický panel
  • Genetické testování (pokud není dostupné z historie)

STUDOVAT DESIGN

Jak je popsáno výše, klinické charakteristiky RCDP zahrnují širokou škálu příznaků, symptomů, fyziologických, funkčních a strukturálních abnormalit, které všechny musí být brány v úvahu při hodnocení pacientova pokroku. Hlavními postiženými systémy jsou kosterní systém (závažné a symetrické zkrácení proximálních dlouhých kostí, tečkované epifýzy, dysmorfie a kontraktury), neurofyziologické (záchvaty), neuromuskulární a psychomotorické abnormality, respirační, růstové a vývojové a denní funkce. Mnohé z těchto příznaků lze charakterizovat standardními testy, které jsou v klinickém nebo výzkumném použití. Jiná hodnocení, jako je kvalita života, vyžadují vývoj nových nástrojů, které budou implementovány, jakmile budou ověřeny. Posouzení každé domény samostatně poskytne nejlepší indikaci účinnosti na individuálním základě.

Zde popsané milníky specifické pro doménu zvýší citlivost při posuzování specifických účinků léčby. Očekává se, že akutní klinicky evidentní zlepšení způsobená plazmalogenní substituční terapií budou nepatrná. Očekává se, že nejčasnějšími zlepšeními budou zlepšení funkcí souvisejících s membránou, jako je zlepšená neurotransmise, zlepšená neuromuskulární funkce, zlepšená funkce GI, zvýšení rychlosti růstu a lepší zdraví plic. Funkčně předpokládáme, že primární a okamžitá zlepšení budou patrná v motorických funkcích, frekvenci záchvatů, frekvenci plicních infekcí a zlepšení kvality života. Očekává se, že zlepšení v jiných systémech a funkcích se objeví později postupně. V důsledku toho je k přesnému odhadu terapeutických přínosů zapotřebí posouzení každé z těchto domén, stejně jako hodnocení kvality života a měření funkčnosti.

Studie má být průběžná a umožňuje dlouhodobé hodnocení RCDP. Hodnocení v nemocnici se bude provádět přibližně každých 6 měsíců v závislosti na dostupnosti rozvrhu a zdravotním stavu pacientů. Po každé studijní návštěvě budou probíhat audiologické záznamy doma spolu s protokoly vyplněnými rodiči. Průzkumy doma budou pečovateli distribuovány každé 3 měsíce.