Estudio de Historia Natural RCDP

La condrodisplasia punctata rizomélica (RCDP) es un grupo de enfermedades raras que no tienen cura conocida. Es un trastorno genético caracterizado por mutaciones en el gen del factor de biogénesis peroxisomal 7 (PEX7) (RCDP1), gen de la glicerona fosfato O-aciltransferasa (GNPAT) (RCDP 2), gen de la alquilglicerona fosfato sintasa (AGPS) (RCDP3), gen de la acil-CoA grasa El gen de la reductasa 1 (FAR1) (RCDP4) o el gen del factor de biogénesis peroxisomal 7 (PEX7) (RCDP5), todos ellos codificantes de proteínas peroxisomales que dan como resultado una síntesis defectuosa de plasmalógenos. Por lo tanto, los niveles severamente reducidos de plasmalógenos de etanolamina (PlsEtn), el plasmalógeno tisular más común, es tanto el sello bioquímico como la causa principal de la patología para todos los grupos de RCDP. Para tratar la RCDP, se está desarrollando un reemplazo de plasmalógeno. Antes de que esta terapia o cualquier terapia para RCDP pueda probarse para determinar su eficacia en la clínica, se requiere una comprensión profunda de la progresión natural de la enfermedad. Sin esta información sería imposible determinar si el fármaco estaba mejorando efectivamente el curso de la enfermedad. Clásica, o severa, es la forma más común de RCDP y se presenta en el período neonatal. Se caracteriza clínicamente por una displasia esquelética que se manifiesta por un acortamiento rizomélico simétrico de los huesos largos. La condrodisplasia también se presenta con calcificación prematura del cartílago epifisario (punctata), calcificación tardía de los cuerpos vertebrales y mineralización de estructuras cartilaginosas que normalmente no se osifican, como la laringe, la tráquea y los discos intervertebrales. Además, los pacientes muestran rasgos faciales dismórficos, cataratas bilaterales, déficits cognitivos y retrasos psicomotores y de crecimiento severos. La expectativa de vida más corta es común en los pacientes con RCDP; sin embargo, la supervivencia varía ampliamente. Para la forma clásica, de aquellos individuos que sobreviven el primer mes de vida, el 50% sobrevivirá hasta los 6 años de edad y casi todos sucumbirán a la enfermedad en la adolescencia. La mayoría de las muertes son secundarias a problemas respiratorios5. El compromiso respiratorio crónico se debe a los defectos esqueléticos, así como al efecto directo de la deficiencia de plasmalógeno sobre la función celular pulmonar. Los pacientes con fenotipos menos graves pueden carecer de rizomelia y tener retrasos en el crecimiento y el desarrollo menos graves. El fenotipo de la enfermedad varía considerablemente y se correlaciona directamente con la abundancia de PlsEtn.

FUNDAMENTO DEL ESTUDIO Determinar los puntos finales medibles apropiados es tan importante como tener una estrategia terapéutica viable para un ensayo clínico. En una enfermedad como RCDP, los criterios de valoración deben ser lo suficientemente sensibles para medir cambios sutiles en el curso de la enfermedad y también ser significativos para el proceso de patogénesis. La evaluación de un ensayo de tratamiento de RCDP es una tarea compleja, ya que la trayectoria clínica de RCDP puede verse influenciada por la gravedad de la enfermedad, la edad y la atención que recibe el paciente, etc. Además, aunque existen escalas de medición para enfermedades como la parálisis cerebral para evaluar la gravedad de la enfermedad, RCDP no tiene un conjunto general de medidas universalmente aceptado que evalúe las funciones de desarrollo, funcionales, psicosociales, neurológicas, esqueléticas y respiratorias del paciente en su conjunto. . La falta de tales escalas de calificación es un obstáculo para evaluar el progreso de un ensayo clínico en una enfermedad compleja y grave como RCDP. En una enfermedad como la RCDP, más que una curación completa, se podría considerar eficaz una mejora funcional en la vida del paciente.

El otro problema en el diseño de un ensayo clínico de enfermedades raras es el comparador con el que se puede comparar el efecto del tratamiento. Las consideraciones éticas impiden tener un control con placebo y un comparador más apropiado es un grupo de control no concurrente. Por lo tanto, se requieren evaluaciones longitudinales para determinar la variabilidad inherente en las medidas funcionales y caracterizar la trayectoria de la enfermedad. Con este fin, hemos diseñado un ensayo observacional longitudinal en curso con evaluaciones cada 3-6 meses para caracterizar RCDP y su curso de la enfermedad.

El objetivo general es determinar la trayectoria longitudinal y natural del estado de la enfermedad en pacientes con RCDP mediante la evaluación de la calidad de vida, medidas fisiológicas y funcionales.

Las medidas específicas incluirán:

• Historia médica y quirúrgica
• Medidas antropométricas
• Signos vitales
• Examen físico
• Evaluación observacional del dolor
• Evaluación del sistema musculoesquelético
• Estudios de conducción nerviosa

• Pruebas de función pulmonar no invasivas

  • Sistema de Oscilometría de Impulso
  • Neumotacografía
  • Pletismografía de inductancia respiratoria
• EEG de 4 horas
• DEXA

• Cuestionario de evaluación de:

  • Escala de fatiga de Iowa
  • Escala de dolor pediátrico
  • NCCPC-R (Escala de dolor)
  • Cuestionario de síntomas gastrointestinales infantiles
  • Escala de evaluación pediátrica para problemas graves de alimentación
• LENA

• Registros escritos de los padres (más de 2 días)

  • Actividad
  • Dolor
  • Embargo

• Evaluaciones de sangre

  • Plasmalógeno y Lípidos
  • Hemograma completo
  • Panel Metabólico Integral
  • Pruebas genéticas (si no están disponibles en el historial)

DISEÑO DEL ESTUDIO

Como se describió anteriormente, las características clínicas de la RCDP abarcan una amplia gama de signos, síntomas y anomalías fisiológicas, funcionales y estructurales, todas las cuales deben tenerse en cuenta al evaluar el progreso de un paciente. Los principales sistemas afectados son el esquelético (acortamiento grave y simétrico de los huesos largos proximales, epífisis punteadas, dismorfia y contracturas), neurofisiológico (convulsiones), anomalías neuromusculares y psicomotoras, respiratorio, del crecimiento y del desarrollo y función diaria. Muchos de estos síntomas se pueden caracterizar mediante pruebas estándar que se encuentran en uso clínico o de investigación. Otras evaluaciones, como la calidad de vida, requieren el desarrollo de herramientas novedosas que se implementarán una vez que hayan sido validadas. Evaluar cada dominio por sí solo proporcionará la mejor indicación de la eficacia de forma individual.

Los hitos específicos de dominio, como se describe aquí, aumentarán la sensibilidad en la evaluación de los efectos específicos del tratamiento. Se espera que las mejoras agudas clínicamente evidentes provocadas por la terapia de reemplazo de plasmalógeno sean sutiles. Se prevé que las primeras mejoras sean mejoras en las funciones relacionadas con la membrana, como una mejor neurotransmisión, una mejor función neuromuscular, una mejor función gastrointestinal, un aumento de las tasas de crecimiento y una mejor salud pulmonar. Funcionalmente, anticipamos que las mejoras primarias e inmediatas serán evidentes en la función motora, la frecuencia de las convulsiones, la frecuencia de las infecciones pulmonares y una mejor calidad de vida. Se anticipa que las mejoras en otros sistemas y funciones surgirán más adelante de manera gradual. En consecuencia, se necesita una evaluación de cada uno de estos dominios, así como una evaluación de la calidad de vida y medidas de funcionalidad para estimar los beneficios terapéuticos con precisión.

Se pretende que el estudio sea continuo, lo que permite una evaluación longitudinal de RCDP. Las evaluaciones en el hospital se completarán aproximadamente cada 6 meses, según la disponibilidad de horarios y la salud de los pacientes. Las grabaciones audiológicas en el hogar se llevarán a cabo después de cada visita del estudio junto con los registros completados por los padres. En el hogar se distribuirán encuestas cada 3 meses al cuidador.