RCDP Natural History Study

Rhizomelische Chondrodysplasia punctata (RCDP) ist eine Gruppe seltener Krankheiten, für die keine Heilung bekannt ist. Es handelt sich um eine genetische Störung, die durch Mutationen im Peroxisomal Biogenese Factor 7 (PEX7)-Gen (RCDP1), Glyceronephosphate O-acyltransferase (GNPAT)-Gen (RCDP 2), Alkylglycerone Phosphat Synthase (AGPS)-Gen (RCDP3), Fatty Acyl-CoA gekennzeichnet ist Reduktase 1 (FAR1)-Gen (RCDP4) oder Peroxisomal Biogenesis Factor 7 (PEX7)-Gen (RCDP5), die alle für peroxisomale Proteine ​​codieren, die zu einer fehlerhaften Synthese von Plasmalogenen führen. Daher sind stark verringerte Konzentrationen von Ethanolamin-Plasmalogenen (PlsEtn), dem häufigsten Gewebe-Plasmalogen, sowohl das biochemische Kennzeichen als auch die Hauptursache der Pathologie für alle RCDP-Gruppen. Zur Behandlung von RCDP wird ein Plasmalogen-Ersatz entwickelt. Bevor dieses Therapeutikum oder irgendein Therapeutikum für RCDP auf seine Wirksamkeit in der Klinik getestet werden kann, ist ein gründliches Verständnis des natürlichen Fortschreitens der Krankheit erforderlich. Ohne diese Informationen wäre es unmöglich festzustellen, ob das Medikament den Krankheitsverlauf wirksam verbessert. Klassisch oder schwer ist die häufigste Form von RCDP und tritt in der Neugeborenenperiode auf. Es ist klinisch durch eine Skelettdysplasie gekennzeichnet, die durch eine symmetrische rhizomelische Verkürzung der langen Knochen sichtbar wird. Eine Chondrodysplasie liegt auch vor bei vorzeitiger Verkalkung des Epiphysenknorpels (Punctata), verzögerter Verkalkung der Wirbelkörper und Mineralisierung von Knorpelstrukturen, die normalerweise nicht verknöchern, wie Kehlkopf, Luftröhre und Bandscheiben. Zusätzlich zeigen die Patienten dysmorphe Gesichtszüge, bilaterale Katarakte, kognitive Defizite und schwere Wachstums- und psychomotorische Verzögerungen. Eine verkürzte Lebenserwartung ist bei RCDP-Patienten üblich; Das Überleben ist jedoch sehr unterschiedlich. Bei der klassischen Form überleben 50 % der Personen, die den ersten Lebensmonat überleben, bis zum Alter von 6 Jahren, wobei fast alle der Krankheit im Jugendalter erliegen. Die Mehrheit der Todesfälle ist sekundär auf Atemprobleme zurückzuführen5. Die chronische Beeinträchtigung der Atemwege ist auf die Skelettdefekte sowie die direkte Wirkung des Plasmalogenmangels auf die Zellfunktion der Lunge zurückzuführen. Patienten mit weniger schweren Phänotypen können keine Rhizomelie aufweisen und haben weniger schwere Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen. Der Krankheitsphänotyp variiert beträchtlich und korreliert direkt mit der Häufigkeit von PlsEtn.

BEGRÜNDUNG DER STUDIE Die Bestimmung geeigneter messbarer Endpunkte ist ebenso wichtig wie eine praktikable therapeutische Strategie für eine klinische Studie. Bei einer Krankheit wie RCDP müssen Endpunkte empfindlich genug sein, um subtile Veränderungen im Verlauf der Krankheit zu messen, und auch für den Prozess der Pathogenese aussagekräftig sein. Die Bewertung einer RCDP-Behandlungsstudie ist eine komplexe Aufgabe, da der klinische Verlauf von RCDP durch die Schwere der Erkrankung, das Alter und die Pflege, die der Patient erhält, usw. beeinflusst werden kann. Obwohl Messskalen für Krankheiten wie Zerebralparese existieren, um den Schweregrad der Krankheit zu beurteilen, verfügt RCDP über kein allgemein akzeptiertes Gesamtpaket von Maßnahmen, die die Entwicklungs-, funktionellen, psychosozialen, neurologischen, Skelett- und Atmungsfunktionen des Patienten als Ganzes bewerten . Das Fehlen solcher Bewertungsskalen ist ein Hindernis, um den Fortschritt einer klinischen Studie bei einer komplexen und schweren Krankheit wie RCDP zu bewerten. Bei einer Krankheit wie RCDP könnte mehr als eine vollständige Heilung, eine funktionelle Verbesserung im Leben des Patienten als wirksam angesehen werden.

Das andere Problem bei der Gestaltung klinischer Studien zu seltenen Krankheiten ist das Vergleichspräparat, mit dem die Wirkung der Behandlung verglichen werden kann. Ethische Erwägungen schließen eine Placebo-Kontrolle aus, und ein geeigneterer Vergleichspartner ist eine nicht gleichzeitige Kontrollgruppe. Daher sind Längsschnittbewertungen erforderlich, um die inhärente Variabilität funktioneller Maße zu bestimmen und den Krankheitsverlauf zu charakterisieren. Zu diesem Zweck haben wir eine laufende Längsschnitt-Beobachtungsstudie mit Bewertungen alle 3-6 Monate konzipiert, um RCDP und seinen Krankheitsverlauf zu charakterisieren.

Übergeordnetes Ziel ist es, den longitudinalen und natürlichen Verlauf des Krankheitszustands bei Patienten mit RCDP zu bestimmen, indem die Lebensqualität sowie physiologische und funktionelle Maßnahmen bewertet werden.

Zu den spezifischen Messungen gehören:

• Medizinische und chirurgische Geschichte
• Anthropometrische Messungen
• Vitalfunktionen
• Körperliche Untersuchung
• Beobachtete Schmerzbeurteilung
• Beurteilung des Bewegungsapparates
• Studien zur Nervenleitung

• Nicht-invasive Lungenfunktionstests

  • Impuls-Oszillometrie-System
  • Pneumotachographie
  • Ateminduktivitätsplethysmographie
• 4 Stunden EEG
• DEXA

• Fragebogenauswertung von:

  • Iowa-Ermüdungsskala
  • Pädiatrische Schmerzskala
  • NCCPC-R (Schmerzskala)
  • Fragebogen zu gastrointestinalen Symptomen bei Säuglingen
  • Pädiatrische Bewertungsskala für schwere Ernährungsprobleme
• LENA

• Elterliche schriftliche Protokolle (über 2 Tage)

  • Aktivität
  • Schmerzen
  • Krampfanfall

• Blutuntersuchungen

  • Plasmalogen und Lipide
  • Komplettes Blutbild
  • Umfangreiches metabolisches Panel
  • Gentests (falls nicht aus der Geschichte verfügbar)

STUDIENDESIGN

Wie oben beschrieben, umfassen die klinischen Merkmale von RCDP eine breite Palette von Anzeichen, Symptomen, physiologischen, funktionellen und strukturellen Anomalien, die alle berücksichtigt werden müssen, wenn der Fortschritt eines Patienten beurteilt wird. Die wichtigsten betroffenen Systeme sind das Skelettsystem (schwere und symmetrische Verkürzung der proximalen Röhrenknochen, getüpfelte Epiphysen, Dysmorphien und Kontrakturen), neurophysiologische (Krampfanfälle), neuromuskuläre und psychomotorische Anomalien, Atmung, Wachstum und Entwicklung sowie tägliche Funktion. Viele dieser Symptome können durch Standardtests charakterisiert werden, die in der Klinik oder in der Forschung verwendet werden. Andere Bewertungen, wie die der Lebensqualität, erfordern die Entwicklung neuartiger Instrumente, die nach ihrer Validierung implementiert werden. Die Beurteilung jeder Domäne für sich allein liefert den besten Hinweis auf die Wirksamkeit auf individueller Basis.

Domänenspezifische Meilensteine, wie sie hier beschrieben werden, erhöhen die Sensitivität bei der Bewertung behandlungsspezifischer Wirkungen. Es wird erwartet, dass akute klinisch erkennbare Verbesserungen durch die Plasmalogen-Ersatztherapie subtil sind. Die frühesten Verbesserungen werden voraussichtlich Verbesserungen bei membranbezogenen Funktionen wie verbesserte Neurotransmission, verbesserte neuromuskuläre Funktion, verbesserte GI-Funktion, gesteigerte Wachstumsraten und bessere Lungengesundheit sein. Funktionell gehen wir davon aus, dass sich primäre und sofortige Verbesserungen der motorischen Funktion, der Häufigkeit von Anfällen, der Häufigkeit von Lungeninfektionen und einer verbesserten Lebensqualität zeigen werden. Verbesserungen in anderen Systemen und Funktionen werden voraussichtlich später schrittweise erfolgen. Folglich sind eine Bewertung jedes dieser Bereiche sowie eine Bewertung der Lebensqualität und Messungen der Funktionalität erforderlich, um den therapeutischen Nutzen genau abzuschätzen.

Die Studie soll fortlaufend durchgeführt werden und eine Längsschnittbewertung von RCDP ermöglichen. Untersuchungen im Krankenhaus werden ungefähr alle 6 Monate durchgeführt, je nach Verfügbarkeit der Zeitplanung und dem Gesundheitszustand der Patienten. Nach jedem Studienbesuch werden zu Hause audiologische Aufzeichnungen zusammen mit den von den Eltern ausgefüllten Protokollen durchgeführt. In Home Umfragen werden alle 3 Monate an die Pflegekraft verteilt.