Studio di storia naturale RCDP

La condrodisplasia puntata rizomelica (RCDP) è un gruppo di malattie rare che non hanno una cura nota. È una malattia genetica caratterizzata da mutazioni del gene del fattore di biogenesi perossisomiale 7 (PEX7) (RCDP1), del gene del glicerone fosfato O-aciltransferasi (GNPAT) (RCDP 2), del gene dell'alchilglicerone fosfato sintasi (AGPS) (RCDP3), del gene Fatty Acyl-CoA Il gene della reduttasi 1 (FAR1) (RCDP4) o il gene del fattore di biogenesi perossisomiale 7 (PEX7) (RCDP5) codificano tutti per le proteine ​​​​perossisomiali che provocano una sintesi difettosa dei plasmalogeni. Quindi, livelli gravemente ridotti di plasmalogeni di etanolamina (PlsEtn), il plasmalogeno tissutale più comune, è sia il segno distintivo biochimico che la causa principale della patologia per tutti i gruppi RCDP. Per trattare l'RCDP, è in fase di sviluppo un sostituto del plasmalogeno. Prima che questa terapia o qualsiasi terapia per RCDP possa essere testata per l'efficacia in clinica, è necessaria una comprensione approfondita della progressione naturale della malattia. Senza queste informazioni sarebbe impossibile determinare se il farmaco stia effettivamente migliorando il decorso della malattia. Classica, o grave, è la forma più comune di RCDP e si presenta nel periodo neonatale. È clinicamente caratterizzata da una displasia scheletrica come si vede dall'accorciamento rizomelico simmetrico delle ossa lunghe. La condrodisplasia è presente anche con calcificazione prematura della cartilagine epifisaria (punctata), calcificazione ritardata dei corpi vertebrali e mineralizzazione delle strutture cartilaginee che normalmente non si ossificano, come la laringe, la trachea ei dischi intervertebrali. Inoltre i pazienti mostrano caratteristiche facciali dismorfiche, cataratta bilaterale, deficit cognitivi e grave crescita e ritardi psicomotori. L'aspettativa di vita ridotta è comune ai pazienti con RCDP; tuttavia la sopravvivenza varia ampiamente. Per la forma classica, di quegli individui che sopravvivono al primo mese di vita, il 50% sopravvive fino ai 6 anni di età e quasi tutti soccombono alla malattia entro l'adolescenza. La maggior parte dei decessi è secondaria a problemi respiratori5. La compromissione respiratoria cronica è dovuta ai difetti scheletrici, nonché all'effetto diretto del deficit di plasmalogeno sulla funzione cellulare polmonare. I pazienti con fenotipi meno gravi possono essere privi di rizomelia e presentare ritardi di crescita e sviluppo meno gravi. Il fenotipo della malattia varia considerevolmente e si correla direttamente con l'abbondanza di PlsEtn.

RAZIONALE DELLO STUDIO Determinare gli endpoint misurabili appropriati è importante quanto disporre di una valida strategia terapeutica per una sperimentazione clinica. In una malattia come l'RCDP, gli endpoint devono essere sufficientemente sensibili da misurare sottili cambiamenti nel corso della malattia e anche essere significativi per il processo di patogenesi. La valutazione di uno studio di trattamento RCDP è un compito complesso poiché la traiettoria clinica di RCDP potrebbe essere influenzata dalla gravità della malattia, dall'età e dalle cure che il paziente riceve, ecc. Inoltre, sebbene esistano scale di misurazione per malattie come la paralisi cerebrale per valutare la gravità della malattia, l'RCDP non dispone di un insieme di misure così universalmente accettato che valuti le funzioni di sviluppo, funzionali, psicosociali, neurologiche, scheletriche e respiratorie del paziente nel loro complesso . La mancanza di tali scale di classificazione è un ostacolo per valutare i progressi di una sperimentazione clinica in una malattia complessa e grave come RCDP. In una malattia come la RCDP, più che una cura completa, potrebbe essere considerato efficace un miglioramento funzionale della vita del paziente.

L'altro problema nel disegno di uno studio clinico per una malattia rara è il comparatore con cui confrontare l'effetto del trattamento. Considerazioni etiche precludono avere un controllo con placebo e un comparatore più appropriato è un gruppo di controllo non simultaneo. Pertanto, sono necessarie valutazioni longitudinali per determinare la variabilità intrinseca nelle misure funzionali e caratterizzare la traiettoria della malattia. A tal fine, abbiamo progettato uno studio osservazionale longitudinale in corso con valutazioni ogni 3-6 mesi per caratterizzare l'RCDP e il suo decorso della malattia.

L'obiettivo generale è determinare la traiettoria longitudinale e naturale dello stato di malattia nei pazienti con RCDP valutando la qualità della vita, le misure fisiologiche e funzionali.

Le misurazioni specifiche includeranno:

• Anamnesi medica e chirurgica
• Misure antropometriche
• Segni vitali
• Esame fisico
• Valutazione osservazionale del dolore
• Valutazione del sistema muscoloscheletrico
• Studi sulla conduzione nervosa

• Test di funzionalità polmonare non invasivi

  • Sistema di oscillometria ad impulsi
  • Pneumotacografia
  • Pletismografia dell'induttanza respiratoria
• EEG di 4 ore
• DEXA

• Valutazione del questionario di:

  • Scala della fatica dell'Iowa
  • Scala del dolore pediatrico
  • NCCPC-R (scala del dolore)
  • Questionario sui sintomi gastrointestinali infantili
  • Scala di valutazione pediatrica per gravi problemi di alimentazione
• LENA

• Registri scritti dai genitori (oltre 2 giorni)

  • Attività
  • Dolore
  • Crisi

• Valutazioni del sangue

  • Plasmalogeno e Lipidi
  • Emocromo completo
  • Pannello metabolico completo
  • Test genetici (se non disponibili dall'anamnesi)

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Come descritto sopra, le caratteristiche cliniche della RCDP comprendono un'ampia gamma di segni, sintomi, anomalie fisiologiche, funzionali e strutturali che devono essere tutte prese in considerazione quando si valutano i progressi di un paziente. I principali sistemi interessati sono il sistema scheletrico (accorciamento grave e simmetrico delle ossa lunghe prossimali, epifisi punteggiate, dismorfismo e contratture), neurofisiologico (convulsioni), anomalie neuromuscolari e psicomotorie, respiratorio, crescita e funzione dello sviluppo e quotidiana. Molti di questi sintomi possono essere caratterizzati da test standard che sono in uso clinico o di ricerca. Altre valutazioni, come la qualità della vita, richiedono lo sviluppo di nuovi strumenti che saranno implementati una volta convalidati. La valutazione di ogni dominio a sé stante fornirà la migliore indicazione di efficacia su base individuale.

Le pietre miliari specifiche del dominio descritte qui aumenteranno la sensibilità nella valutazione degli effetti specifici del trattamento. Si prevede che i miglioramenti acuti clinicamente evidenti determinati dalla terapia sostitutiva con plasmalogeno siano impercettibili. Si prevede che i primi miglioramenti saranno miglioramenti nelle funzioni correlate alla membrana come una migliore neurotrasmissione, una migliore funzione neuromuscolare, una migliore funzione gastrointestinale, un aumento dei tassi di crescita e una migliore salute polmonare. Dal punto di vista funzionale, prevediamo che miglioramenti primari e immediati saranno evidenti nella funzione motoria, nella frequenza delle convulsioni, nella frequenza delle infezioni polmonari e nel miglioramento della qualità della vita. I miglioramenti in altri sistemi e funzioni dovrebbero sorgere in seguito in modo graduale. Di conseguenza, per stimare accuratamente i benefici terapeutici è necessaria una valutazione di ciascuno di questi domini, nonché una valutazione della qualità della vita e misure di funzionalità.

Lo studio è destinato a essere in corso, consentendo una valutazione longitudinale dell'RCDP. Le valutazioni in ospedale saranno completate approssimativamente ogni 6 mesi, in base alla disponibilità della programmazione e alla salute dei pazienti. A casa le registrazioni audiologiche avverranno dopo ogni visita di studio insieme ai registri completati dai genitori. In domiciliare i sondaggi saranno distribuiti ogni 3 mesi al caregiver.