Étude d'histoire naturelle du RCDP

La chondrodysplasie ponctuée rhizomélique (RCDP) est un groupe de maladies rares qui n'ont pas de remède connu. Il s'agit d'une maladie génétique caractérisée par des mutations du gène Peroxisomal Biogenesis Factor 7 (PEX7) (RCDP1), du gène Glyceronephosphate O-acyltransferase (GNPAT) (RCDP 2), du gène Alkylglycerone phosphate synthase (AGPS) (RCDP3), du gène Fatty Acyl-CoA Le gène de la réductase 1 (FAR1) (RCDP4) ou le gène du facteur de biogenèse peroxysomale 7 (PEX7) (RCDP5) codent tous pour les protéines peroxysomales qui entraînent une synthèse défectueuse des plasmalogènes. Par conséquent, des niveaux sévèrement diminués de plasmalogènes éthanolamines (PlsEtn), le plasmalogène tissulaire le plus courant, sont à la fois la marque biochimique et la principale cause de pathologie pour tous les groupes RCDP. Pour traiter la RCDP, un remplacement du plasmalogène est en cours de développement. Avant que l'efficacité de ce traitement ou de tout autre traitement contre la RCDP puisse être testée en clinique, une compréhension approfondie de la progression naturelle de la maladie est nécessaire. Sans cette information, il serait impossible de déterminer si le médicament améliore efficacement l'évolution de la maladie. Classique, ou sévère, est la forme la plus courante de RCDP et se présente dans la période néonatale. Elle se caractérise cliniquement par une dysplasie squelettique se traduisant par un raccourcissement rhizomélique symétrique des os longs. La chondrodysplasie est également présente avec une calcification prématurée du cartilage épiphysaire (punctata), une calcification retardée des corps vertébraux et une minéralisation des structures cartilagineuses qui ne s'ossifient pas normalement, telles que le larynx, la trachée et les disques intervertébraux. De plus, les patients présentent des traits faciaux dysmorphiques, des cataractes bilatérales, des déficits cognitifs et des retards de croissance et psychomoteurs sévères. L'espérance de vie raccourcie est commune aux patients RCDP; cependant la survie varie considérablement. Pour la forme classique, parmi les individus qui survivent au premier mois de la vie, 50% survivront jusqu'à 6 ans et presque tous succomberont à la maladie à l'adolescence. La majorité des décès sont secondaires à des problèmes respiratoires5. L'atteinte respiratoire chronique est due aux anomalies squelettiques, ainsi qu'à l'effet direct du déficit en plasmalogène sur la fonction cellulaire pulmonaire. Les patients présentant des phénotypes moins sévères peuvent être dépourvus de rhizomélie et présenter des retards de croissance et de développement moins sévères. Le phénotype de la maladie varie considérablement et est directement corrélé à l'abondance de PlsEtn.

JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE Il est aussi important de déterminer les critères d'évaluation mesurables appropriés que d'avoir une stratégie thérapeutique viable pour un essai clinique. Dans une maladie comme le RCDP, les critères d'évaluation doivent être suffisamment sensibles pour mesurer des changements subtils au cours de la maladie et également être significatifs pour le processus de pathogenèse. L'évaluation d'un essai de traitement RCDP est une tâche complexe car la trajectoire clinique du RCDP peut être influencée par la gravité de la maladie, l'âge et les soins que le patient reçoit, etc. De plus, bien qu'il existe des échelles de mesure pour des maladies telles que la paralysie cérébrale afin d'évaluer la gravité de la maladie, le RCDP ne dispose pas d'un tel ensemble global de mesures universellement acceptées qui évaluent les fonctions développementales, fonctionnelles, psychosociales, neurologiques, squelettiques et respiratoires du patient dans son ensemble. . L'absence de telles échelles de notation est un frein à l'évaluation des progrès d'un essai clinique dans une maladie complexe et sévère comme la RCDP. Dans une maladie comme la RCDP, plus qu'une guérison complète, une amélioration fonctionnelle de la vie du patient pourrait être considérée comme efficace.

L'autre problème dans la conception d'un essai clinique sur une maladie rare est le comparateur auquel l'effet du traitement peut être comparé. Des considérations éthiques empêchent d'avoir un groupe témoin placebo et un comparateur plus approprié est un groupe témoin non simultané. Par conséquent, des évaluations longitudinales sont nécessaires pour déterminer la variabilité inhérente des mesures fonctionnelles et caractériser la trajectoire de la maladie. À cette fin, nous avons conçu un essai d'observation longitudinal continu avec des évaluations tous les 3 à 6 mois pour caractériser la RCDP et son évolution.

L'objectif principal est de déterminer la trajectoire longitudinale et naturelle de l'état de la maladie chez les patients atteints de RCDP en évaluant la qualité de vie, les mesures physiologiques et fonctionnelles.

Les mesures spécifiques comprendront :

• Antécédents médicaux et chirurgicaux
• Mesures anthropométriques
• Signes vitaux
• Examen physique
• Évaluation observationnelle de la douleur
• Évaluation du système musculo-squelettique
• Études de conduction nerveuse

• Tests fonctionnels pulmonaires non invasifs

  • Système d'oscillométrie d'impulsion
  • Pneumotachographie
  • Pléthysmographie par induction respiratoire
• EEG de 4 heures
• DEXA

• Évaluation par questionnaire de :

  • Échelle de fatigue de l'Iowa
  • Échelle de douleur pédiatrique
  • NCCPC-R (Échelle de la douleur)
  • Questionnaire sur les symptômes gastro-intestinaux du nourrisson
  • Échelle d'évaluation pédiatrique pour les problèmes d'alimentation graves
• LÉNA

• Journaux écrits des parents (sur 2 jours)

  • Activité
  • La douleur
  • Saisie

• Bilans sanguins

  • Plasmalogène et Lipides
  • Numération globulaire complète
  • Panel métabolique complet
  • Test génétique (si non disponible dans l'historique)

ÉTUDIER LE DESIGN

Comme décrit ci-dessus, les caractéristiques cliniques de la RCDP englobent un large éventail de signes, de symptômes, d'anomalies physiologiques, fonctionnelles et structurelles qui doivent tous être pris en compte lors de l'évaluation des progrès d'un patient. Les principaux systèmes touchés sont le système squelettique (raccourcissement sévère et symétrique des os longs proximaux, épiphyses pointillées, dysmorphie et contractures), les anomalies neurophysiologiques (convulsions), neuromusculaires et psychomotrices, respiratoires, de croissance et de développement et les fonctions quotidiennes. Bon nombre de ces symptômes peuvent être caractérisés par des tests standard utilisés en clinique ou en recherche. D'autres évaluations, comme la qualité de vie, nécessitent le développement de nouveaux outils qui seront mis en œuvre une fois validés. L'évaluation de chaque domaine en soi fournira la meilleure indication de l'efficacité sur une base individuelle.

Les jalons spécifiques au domaine tels que décrits ici augmenteront la sensibilité de l'évaluation des effets spécifiques du traitement. On s'attend à ce que les améliorations aiguës cliniquement évidentes apportées par la thérapie de remplacement du plasmalogène soient subtiles. Les premières améliorations devraient être des améliorations des fonctions liées à la membrane telles que l'amélioration de la neurotransmission, l'amélioration de la fonction neuromusculaire, l'amélioration de la fonction gastro-intestinale, l'augmentation des taux de croissance et une meilleure santé pulmonaire. Sur le plan fonctionnel, nous prévoyons que des améliorations primaires et immédiates seront évidentes dans la fonction motrice, la fréquence des crises, la fréquence des infections pulmonaires et l'amélioration de la qualité de vie. Des améliorations dans d'autres systèmes et fonctions devraient survenir plus tard de manière progressive. Par conséquent, une évaluation de chacun de ces domaines ainsi qu'une évaluation de la qualité de vie et des mesures de la fonctionnalité sont nécessaires pour estimer avec précision les bénéfices thérapeutiques.

L'étude est destinée à être continue, permettant une évaluation longitudinale du RCDP. Les évaluations à l'hôpital seront effectuées environ tous les 6 mois, en fonction de la disponibilité des horaires et de l'état de santé des patients. Des enregistrements audiologiques à domicile auront lieu après chaque visite d'étude avec les journaux remplis par les parents. Des sondages à domicile seront distribués tous les 3 mois à l'aidant.