RCDP自然史研究

Rhizomelic chondrodysplasia punctata (RCDP) は、治療法が知られていない希少疾患のグループです。 これは、ペルオキシソーム生合成因子 7 (PEX7) 遺伝子 (RCDP1)、グリセロンリン酸 O-アシルトランスフェラーゼ (GNPAT) 遺伝子 (RCDP 2)、アルキルグリセロンリン酸シンターゼ (AGPS) 遺伝子 (RCDP3)、Fatty Acyl-CoA の変異を特徴とする遺伝性疾患です。レダクターゼ 1 (FAR1) 遺伝子 (RCDP4) またはペルオキシソーム生合成因子 7 (PEX7) 遺伝子 (RCDP5) はすべて、プラズマローゲンの合成不良を引き起こすペルオキシソームタンパク質をコードしています。 したがって、最も一般的な組織プラズマローゲンであるエタノールアミン プラズマローゲン (PlsEtn) のレベルの大幅な低下は、すべての RCDP グループの生化学的特徴であり、病理学の主な原因でもあります。 RCDP を治療するために、プラズマローゲンの代替品が開発中です。 この治療薬または RCDP の治療薬の有効性を臨床で試験する前に、疾患の自然な進行を完全に理解する必要があります。 この情報がなければ、薬が病気の経過を効果的に改善しているかどうかを判断することは不可能です. 古典的または重症型は、RCDP の最も一般的な形態であり、新生児期に現れます。 それは、長骨の対称的な根茎短縮によって見られるような骨格異形成によって臨床的に特徴付けられる. 軟骨異形成はまた、骨端軟骨（涙点）の早期石灰化、椎体の遅延石灰化、および喉頭、気管および椎間板などの通常は骨化しない軟骨構造の石灰化とともに存在する。 さらに、患者は、異形の顔の特徴、両側性白内障、認知障害、重度の成長および精神運動の遅延を示します。 平均余命の短縮は RCDP 患者によく見られます。ただし、生存率は大きく異なります。 古典的な形態では、生後 1 か月を生き延びた個人の 50% が 6 歳まで生存し、青年期までにほぼ全員がこの病気で死亡します。 死亡の大半は、呼吸器系の問題に続発しています5。 慢性的な呼吸障害は、骨格の欠損によるものであり、肺の細胞機能に対するプラズマローゲン欠乏の直接的な影響によるものです。 表現型がそれほど深刻でない患者は、根茎が欠けている可能性があり、深刻な成長と発達の遅れが少なくなります。 病気の表現型はかなり異なり、PlsEtn の存在量と直接相関しています。

研究の根拠 適切な測定可能なエンドポイントを決定することは、臨床試験のための実行可能な治療戦略を持つことと同じくらい重要です。 RCDP のような疾患では、エンドポイントは、疾患の過程における微妙な変化を測定するのに十分な感度が必要であり、病因のプロセスにとって意味のあるものでなければなりません。 RCDP 治療試験の評価は、RCDP の臨床経過が疾患の重症度、年齢、患者が受けるケアなどの影響を受ける可能性があるため、複雑な作業です。 さらに、脳性麻痺などの疾患には、疾患の重症度を評価するための測定尺度が存在しますが、RCDP には、患者の発達、機能、心理社会的、神経学的、骨格、および呼吸機能を全体として評価する、普遍的に受け入れられている一連の総合的な尺度がありません。 . このようなグレーディング スケールの欠如は、RCDP のような複雑で重度の疾患における臨床試験の進行を評価する際の障害となります。 RCDP のような疾患では、完治以上に、患者の生活における機能的な改善が有効であると見なすことができます。

希少疾患の臨床試験デザインにおけるもう 1 つの問題は、治療効果を比較できるコンパレータです。 倫理的な考慮事項により、プラセボ対照を使用することはできず、より適切な比較対象は非同時対照群です。 したがって、機能測定における固有の変動性を決定し、疾患の軌跡を特徴付けるには、縦断的評価が必要です。 この目的のために、RCDP とその疾患経過を特徴付けるために 3 ～ 6 か月ごとに評価を行う、進行中の縦断的観察試験を設計しました。

包括的な目標は、生活の質、生理学的および機能的措置を評価することにより、RCDP 患者の疾患状態の長期的かつ自然な軌跡を決定することです。

具体的な測定には以下が含まれます。

• 病歴および手術歴
• 人体測定
• バイタルサイン
• 身体検査
• 観察的疼痛評価
• 筋骨格系の評価
• 神経伝導研究

• 非侵襲的肺機能検査

  • インパルスオシロメトリーシステム
  • ニューモタコグラフィー
  • 呼吸インダクタンスプレチスモグラフィ
• 4時間脳波
• デクサ

• アンケート評価:

  • アイオワ疲労スケール
  • 小児疼痛スケール
  • NCCPC-R（ペインスケール）
  • 乳児消化器症状アンケート
  • 重度の摂食障害の小児評価スケール
• レナ

• 保護者が書いたログ (2 日以上)

  • アクティビティ
  • 痛み
  • 発作

• 血液評価

  • プラズマローゲンと脂質
  • 完全な血算
  • 総合代謝パネル
  • 遺伝子検査（病歴から入手できない場合）

研究デザイン

上記のように、RCDP の臨床的特徴には、患者の進行を評価する際に考慮に入れなければならない徴候、症状、生理学的、機能的、および構造的異常の広い範囲が含まれます。 影響を受ける主なシステムは、骨格系（近位長骨の重度かつ対称的な短縮、点状骨端、異形症および拘縮）、神経生理学的（発作）、神経筋および精神運動異常、呼吸器、成長および発達および日常機能です。 これらの症状の多くは、臨床または研究で使用されている標準的な検査によって特徴付けることができます。 生活の質などの他の評価では、新しいツールの開発が必要であり、それらが検証されたら実装されます。 各ドメインを独自に評価することで、個々の有効性の最良の指標が得られます。

ここで説明するドメイン固有のマイルストーンは、治療固有の効果を評価する際の感度を高めます。 プラズマローゲン補充療法によってもたらされる急性の臨床的に明らかな改善は、わずかなものであると予想されます。 最も早い改善は、神経伝達の改善、神経筋機能の改善、消化管機能の改善、成長率の増加、肺の健康の改善など、膜関連機能の改善であると予想されます。 機能的には、運動機能、発作の頻度、肺感染症の頻度、および生活の質の改善において、一次的および即時の改善が明らかになると予想されます。 他のシステムと機能の改善は、後で段階的に発生することが予想されます。 したがって、治療効果を正確に推定するには、これらの各ドメインの評価と、生活の質の評価および機能の測定が必要です。

この研究は進行中のものであり、RCDP の長期的な評価を可能にします。 入院中の評価は、スケジュールの空き状況と患者の健康状態に基づいて、約 6 か月ごとに完了します。 自宅での聴力学的記録は、各研究訪問の後に、保護者が記入したログと共に行われます。 在宅調査は、3 か月ごとに介護者に配布されます。