RCDP Natural History Study

Rhizomelische chondrodysplasia punctata (RCDP) is een groep zeldzame ziekten waarvoor geen genezing bekend is. Het is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door mutaties in het Peroxisomal Biogenesis Factor 7 (PEX7)-gen (RCDP1), Glyceronefosfaat O-acyltransferase (GNPAT)-gen (RCDP 2), Alkylglyceronfosfaatsynthase (AGPS)-gen (RCDP3), Fatty Acyl-CoA Reductase 1 (FAR1)-gen (RCDP4) of Peroxisomal Biogenesis Factor 7 (PEX7)-gen (RCDP5) coderen allemaal voor peroxisomale eiwitten die resulteren in een defecte synthese van plasmalogenen. Daarom zijn sterk verlaagde niveaus van ethanolamineplasmalogenen (PlsEtn), het meest voorkomende weefselplasmalogen, zowel het biochemische kenmerk als de primaire oorzaak van pathologie voor alle RCDP-groepen. Om RCDP te behandelen, is een plasmalogen-vervanging in ontwikkeling. Voordat dit therapeutisch middel of een ander therapeutisch middel voor RCDP in de kliniek kan worden getest op werkzaamheid, is een grondig begrip van de natuurlijke progressie van de ziekte vereist. Zonder deze informatie zou het onmogelijk zijn om te bepalen of het medicijn het ziekteverloop effectief verbeterde. Klassiek of ernstig is de meest voorkomende vorm van RCDP en presenteert zich in de neonatale periode. Het wordt klinisch gekarakteriseerd door skeletdysplasie zoals gezien door symmetrische rizomelische verkorting van de pijpbeenderen. Chondrodysplasie is ook aanwezig met voortijdige verkalking van epifysair kraakbeen (punctata), vertraagde verkalking van wervellichamen en mineralisatie van kraakbeenachtige structuren die normaal niet verbenen, zoals het strottenhoofd, de luchtpijp en de tussenwervelschijven. Bovendien vertonen patiënten dysmorfe gelaatstrekken, bilaterale cataracten, cognitieve stoornissen en ernstige groei- en psychomotorische vertragingen. Een verkorte levensverwachting is gebruikelijk bij RCDP-patiënten; de overleving varieert echter sterk. Voor de klassieke vorm, van die personen die de eerste levensmaand overleven, zal 50% overleven tot de leeftijd van 6 jaar, waarbij bijna iedereen aan de ziekte bezwijkt tijdens de adolescentie. De meeste sterfgevallen zijn secundair aan ademhalingsproblemen5. Het chronische ademhalingscompromis is te wijten aan de skeletdefecten, evenals het directe effect van plasmalogeendeficiëntie op de celfunctie van de longen. Patiënten met minder ernstige fenotypes kunnen rhizomelia missen en hebben minder ernstige groei- en ontwikkelingsachterstanden. Het fenotype van de ziekte varieert aanzienlijk en correleert direct met de overvloed aan PlsEtn.

RATIONALE ONDERZOEK Het bepalen van de juiste meetbare eindpunten is net zo belangrijk als het hebben van een levensvatbare therapeutische strategie voor een klinische proef. Bij een ziekte als RCDP moeten eindpunten gevoelig genoeg zijn om subtiele veranderingen in het ziekteverloop te meten en ook betekenisvol zijn voor het proces van pathogenese. Beoordeling van een RCDP-behandelingsonderzoek is een complexe taak, aangezien het klinische traject van RCDP kan worden beïnvloed door de ernst van de ziekte, de leeftijd en de zorg die de patiënt ontvangt, enz. Bovendien, hoewel er meetschalen bestaan ​​voor ziekten als cerebrale parese om de ernst van de ziekte te beoordelen, beschikt RCDP niet over zo'n algemeen aanvaarde algemene reeks maatregelen die de ontwikkelings-, functionele, psychosociale, neurologische, skeletale en ademhalingsfuncties van de patiënt als geheel beoordelen. . Het ontbreken van dergelijke beoordelingsschalen vormt een belemmering om de voortgang van een klinische proef bij een complexe en ernstige ziekte als RCDP te evalueren. Bij een ziekte als RCDP kan meer dan een volledige genezing, een functionele verbetering van het leven van de patiënt als doeltreffend worden beschouwd.

Het andere probleem bij de opzet van een klinisch onderzoek naar zeldzame ziekten is de comparator waarmee het effect van de behandeling kan worden vergeleken. Ethische overwegingen sluiten een placebocontrole uit en een geschiktere comparator is een niet-gelijktijdige controlegroep. Daarom zijn longitudinale beoordelingen vereist om de inherente variabiliteit in functionele metingen te bepalen en het ziektetraject te karakteriseren. Hiertoe hebben we een doorlopend longitudinaal observationeel onderzoek ontworpen met beoordelingen om de 3-6 maanden om RCDP en het ziekteverloop ervan te karakteriseren.

Het overkoepelende doel is om het longitudinale en natuurlijke verloop van de ziektetoestand bij patiënten met RCDP te bepalen door de kwaliteit van leven, fysiologische en functionele maatregelen te beoordelen.

Specifieke metingen omvatten:

• Medische en chirurgische geschiedenis
• Antropometrische metingen
• Vitale functies
• Fysiek onderzoek
• Observationele pijnbeoordeling
• Beoordeling van het bewegingsapparaat
• Zenuwgeleidingsonderzoeken

• Niet-invasieve longfunctietesten

  • Impuls oscillometrie systeem
  • Pneumotachografie
  • Ademhalingsinductieplethysmografie
• EEG van 4 uur
• DEXA

• Vragenlijst beoordeling van:

  • Iowa vermoeidheidsschaal
  • Pediatrische pijnschaal
  • NCCPC-R (pijnschaal)
  • Vragenlijst voor gastro-intestinale symptomen bij zuigelingen
  • Pediatrische beoordelingsschaal voor ernstige voedingsproblemen
• LENA

• Ouderlijk geschreven logboeken (meer dan 2 dagen)

  • Werkzaamheid
  • Pijn
  • Hartinfarct

• Bloedbeoordelingen

  • Plasmalogen en lipiden
  • Volledige bloedtelling
  • Uitgebreid metabolisch panel
  • Genetische tests (indien niet beschikbaar in de geschiedenis)

STUDIE ONTWERP

Zoals hierboven beschreven, omvatten de klinische kenmerken van RCDP een breed scala aan tekenen, symptomen, fysiologische, functionele en structurele afwijkingen waarmee rekening moet worden gehouden bij het beoordelen van de voortgang van een patiënt. De belangrijkste aangetaste systemen zijn het skeletstelsel (ernstige en symmetrische verkorting van proximale pijpbeenderen, gestippelde epifysen, dysmorfie en contracturen), neurofysiologische (toevallen), neuromusculaire en psychomotorische afwijkingen, ademhalings-, groei- en ontwikkelingsstoornissen en dagelijkse functie. Veel van deze symptomen kunnen worden gekarakteriseerd door standaardtests die in klinische of onderzoeksdoeleinden worden gebruikt. Andere beoordelingen, zoals de kwaliteit van leven, vereisen de ontwikkeling van nieuwe hulpmiddelen die zullen worden geïmplementeerd zodra ze zijn gevalideerd. Door elk domein afzonderlijk te beoordelen, krijgt u de beste indicatie van de werkzaamheid op individuele basis.

Domeinspecifieke mijlpalen, zoals hier beschreven, verhogen de gevoeligheid bij het beoordelen van behandelingsspecifieke effecten. Acute klinisch duidelijke verbeteringen die worden veroorzaakt door plasmalogeensubstitutietherapie zullen naar verwachting subtiel zijn. De eerste verbeteringen zijn naar verwachting verbeteringen in membraangerelateerde functies, zoals verbeterde neurotransmissie, verbeterde neuromusculaire functie, verbeterde GI-functie, verhoogde groeisnelheden en betere longgezondheid. Functioneel verwachten we dat primaire en onmiddellijke verbeteringen zichtbaar zullen zijn in motoriek, frequentie van aanvallen, frequentie van longinfecties en verbeterde kwaliteit van leven. Verbeteringen in andere systemen en functies zullen naar verwachting later geleidelijk ontstaan. Bijgevolg zijn beoordeling van elk van deze domeinen, evenals een beoordeling van de kwaliteit van leven en metingen van functionaliteit nodig om de therapeutische voordelen nauwkeurig in te schatten.

Het is de bedoeling dat de studie aan de gang is, waardoor een longitudinale beoordeling van RCDP mogelijk wordt. Beoordeling in het ziekenhuis zal ongeveer elke 6 maanden worden uitgevoerd, op basis van beschikbaarheid van planning en de gezondheid van de patiënt. Na elk studiebezoek zullen thuis audiologische opnames plaatsvinden, samen met door de ouders ingevulde logboeken. In home surveys worden elke 3 maanden uitgedeeld aan de verzorger.