RCDP Natural History Study

Rhizomelic chondrodysplasia punctata (RCDP) on ryhmä harvinaisia ​​sairauksia, joille ei ole tunnettua parannuskeinoa. Se on geneettinen sairaus, jolle on tunnusomaista mutaatiot peroksisomaalisessa biogeneesitekijä 7 (PEX7) -geenissä (RCDP1), glyseronifosfaatti-O-asyylitransferaasi (GNPAT) -geenissä (RCDP 2), alkyyliglyseronifosfaattisyntaasigeenissä (AGPS) (RCDP3) ja rasva-asyyli-CoA-geenissä. Reduktaasi 1 (FAR1) -geeni (RCDP4) tai peroksisomaalinen biogeneesitekijä 7 (PEX7) -geeni (RCDP5), jotka kaikki koodaavat peroksisomaalisia proteiineja, jotka johtavat vialliseen plasmalogeenien synteesiin. Näin ollen vakavasti alentuneet etanoliamiiniplasmalogeenien (PlsEtn) tasot, yleisin kudosplasmageeni, on sekä biokemiallinen tunnusmerkki että pääasiallinen patologian syy kaikissa RCDP-ryhmissä. RCDP:n hoitoon kehitetään plasmalogeenikorvaushoitoa. Ennen kuin tämän terapeuttisen tai minkä tahansa RCDP:n terapeuttisen aineen tehokkuutta voidaan testata klinikalla, tarvitaan perusteellinen ymmärrys taudin luonnollisesta etenemisestä. Ilman näitä tietoja olisi mahdotonta määrittää, parantaako lääke tehokkaasti taudin kulkua. Klassinen tai vaikea on RCDP:n yleisin muoto, ja se esiintyy vastasyntyneellä. Sille on kliinisesti tunnusomaista luuston dysplasia, joka näkyy pitkien luiden symmetrisenä juurakoiden lyhenemisenä. Kondrodysplasiaa esiintyy myös epifyysisen ruston (punctata) ennenaikaisena kalkkeutuneena, nikamien viivästyneenä kalkkeutuneena ja sellaisten rustorakenteiden mineralisoitumisena, jotka eivät normaalisti luutu, kuten kurkunpää, henkitorvi ja nikamienväliset levyt. Lisäksi potilailla on dysmorfisia kasvojen piirteitä, molemminpuolista kaihia, kognitiivisia puutteita ja vakavia kasvu- ja psykomotorisia viiveitä. Lyhentynyt elinajanodote on yleistä RCDP-potilaille; eloonjääminen vaihtelee kuitenkin suuresti. Klassisessa muodossa niistä yksilöistä, jotka selviävät ensimmäisestä elinkuukaudesta, 50 % selviää 6-vuotiaaksi asti, ja lähes kaikki menehtyvät taudille murrosiässä. Suurin osa kuolemista johtuu hengitysvaikeuksista5. Krooninen hengitysvajaus johtuu luuston vaurioista sekä plasmalogenin puutteen suorasta vaikutuksesta keuhkojen solujen toimintaan. Potilailta, joilla on vähemmän vakavia fenotyyppejä, voi puuttua rhizomelia, ja heillä on vähemmän vakavia kasvu- ja kehitysviiveitä. Taudin fenotyyppi vaihtelee huomattavasti ja korreloi suoraan PlsEtn:n runsauden kanssa.

TUTKIMUKSEN PERUSTELUT Sopivien mitattavissa olevien päätepisteiden määrittäminen on yhtä tärkeää kuin toteuttamiskelpoinen terapeuttinen strategia kliinistä tutkimusta varten. RCDP:n kaltaisessa sairaudessa päätepisteiden on oltava riittävän herkkiä mittaamaan hienoisia muutoksia taudin kulussa ja niillä on myös oltava merkitystä patogeneesiprosessille. RCDP-hoitokokeen arviointi on monimutkainen tehtävä, koska RCDP:n kliiniseen kehityskulkuun voivat vaikuttaa sairauden vaikeusaste, ikä ja potilaan saama hoito jne. Lisäksi, vaikka tällaisille sairauksille, kuten aivovamma, on olemassa mittausasteikot sairauden vakavuuden arvioimiseksi, RCDP:llä ei ole sellaista yleisesti hyväksyttyä kokonaismittausta, joka arvioi potilaan kehitystä, toiminnallisia, psykososiaalisia, neurologisia, luuston ja hengitystoimintoja kokonaisuutena. . Tällaisten luokitusasteikkojen puute estää kliinisen tutkimuksen edistymisen arvioinnissa monimutkaisessa ja vakavassa sairaudessa, kuten RCDP. RCDP:n kaltaisessa sairaudessa, enemmän kuin täydellinen parantuminen, toiminnallista paranemista potilaan elämässä voidaan pitää tehokkaana.

Toinen ongelma harvinaisten sairauksien kliinisen tutkimuksen suunnittelussa on vertailuaine, johon hoidon tehoa voidaan verrata. Eettiset näkökohdat sulkevat pois lumelääkekontrollin, ja sopivampi vertailuryhmä on ei-samanaikainen kontrolliryhmä. Siksi pitkittäisiä arvioita tarvitaan toiminnallisten mittareiden luontaisen vaihtelun määrittämiseksi ja taudin liikeradan karakterisoimiseksi. Tätä tarkoitusta varten olemme suunnitelleet jatkuvan pitkittäisen havainnointitutkimuksen, jossa arvioidaan 3–6 kuukauden välein RCDP:tä ja sen taudin kulkua.

Yleisenä tavoitteena on määrittää RCDP-potilaiden sairauden tilan pituussuuntainen ja luonnollinen kehityskulku arvioimalla elämänlaatua, fysiologisia ja toiminnallisia mittareita.

Erityiset mittaukset sisältävät:

• Lääketieteellinen ja kirurginen historia
• Antropometriset mittaukset
• Elonmerkit
• Lääkärintarkastus
• Havainnollinen kivun arviointi
• Tuki- ja liikuntaelimistön arviointi
• Hermojen johtumistutkimukset

• Ei-invasiiviset keuhkojen toimintatestit

  • Impulssioskillometriajärjestelmä
  • Pneumotakografia
  • Hengityselinten induktanssipletysmografia
• 4 tunnin EEG
• DEXA

• Kyselylomakkeen arviointi:

  • Iowan väsymysvaaka
  • Lasten kipuasteikko
  • NCCPC-R (kipuasteikko)
  • Vauvan maha-suolikanavan oireiden kyselylomake
  • Lasten arviointiasteikko vakaviin ruokintaongelmiin
• LENA

• Vanhempien kirjalliset lokit (yli 2 päivää)

  • Toiminta
  • Kipu
  • Kohtaus

• Veriarvostelut

  • Plasmalogeenit ja lipidit
  • Täydellinen verenkuva
  • Kattava Metabolic Panel
  • Geneettinen testaus (jos ei ole saatavilla historiasta)

OPINTUSUUNNITTELU

Kuten edellä on kuvattu, RCDP:n kliiniset ominaisuudet sisältävät laajan valikoiman merkkejä, oireita, fysiologisia, toiminnallisia ja rakenteellisia poikkeavuuksia, jotka kaikki on otettava huomioon arvioitaessa potilaan edistymistä. Tärkeimmät ongelmat ovat luusto (proksimaalisten pitkien luiden vakava ja symmetrinen lyheneminen, täplät epifyysit, dysmorfia ja kontraktuurit), neurofysiologiset (kohtaukset), hermo-lihas- ja psykomotoriset poikkeavuudet, hengitys-, kasvu- ja kehityshäiriöt sekä päivittäiset toiminnot. Monet näistä oireista voidaan luonnehtia standarditesteillä, jotka ovat kliinisessä tai tutkimuskäytössä. Muut arvioinnit, kuten elämänlaatu, edellyttävät uusien työkalujen kehittämistä, jotka otetaan käyttöön, kun ne on validoitu. Kunkin toimialueen arvioiminen erikseen antaa parhaan osoituksen tehokkuudesta yksilöllisesti.

Tässä kuvatut verkkoaluekohtaiset virstanpylväät lisäävät hoitokohtaisten vaikutusten arvioinnin herkkyyttä. Plasmageenikorvaushoidon aikaansaamien akuuttien kliinisesti ilmeisten parannusten odotetaan olevan hienovaraisia. Varhaisimpien parannusten odotetaan olevan parannuksia kalvoon liittyvissä toiminnoissa, kuten parantunut hermovälitys, parantunut neuromuskulaarinen toiminta, parantunut GI-toiminto, lisääntynyt kasvunopeus ja parempi keuhkojen terveys. Toiminnallisesti odotamme, että ensisijaiset ja välittömät parannukset näkyvät motorisissa toiminnoissa, kohtausten tiheydessä, keuhkoinfektioiden esiintymistiheydessä ja parantuneessa elämänlaadussa. Muiden järjestelmien ja toimintojen parannuksia odotetaan tapahtuvan myöhemmin asteittain. Näin ollen jokaisen näistä alueista sekä elämänlaadun arviointia ja toimivuuden mittaamista tarvitaan terapeuttisten hyötyjen arvioimiseksi tarkasti.

Tutkimus on tarkoitettu jatkuvaksi, mikä mahdollistaa RCDP:n pitkittäisen arvioinnin. Sairaalaarvioinnit tehdään noin 6 kuukauden välein aikataulun saatavuuden ja potilaiden terveyden perusteella. Kotona audiologiset tallennukset tehdään jokaisen opintokäynnin jälkeen vanhempien täyttämien lokien kanssa. Kotitutkimukset jaetaan 3 kuukauden välein hoitajalle.