RCDP Изучение естественной истории

Ризомелическая точечная хондродисплазия (РХДП) представляет собой группу редких заболеваний, лечение которых неизвестно. Это генетическое заболевание, характеризующееся мутациями в гене пероксисомального фактора биогенеза 7 (PEX7) (RCDP1), гене глицеронфосфат-О-ацилтрансферазы (GNPAT) (RCDP 2), гене алкилглицеронфосфатсинтазы (AGPS) (RCDP3), жирном ацил-КоА. Ген редуктазы 1 (FAR1) (RCDP4) или ген пероксисомального фактора биогенеза 7 (PEX7) (RCDP5), кодирующие пероксисомальные белки, которые приводят к нарушению синтеза плазмалогенов. Таким образом, резко сниженный уровень этаноламиновых плазмалогенов (PlsEtn), наиболее распространенных тканевых плазмалогенов, является как биохимическим признаком, так и основной причиной патологии для всех групп РВДП. Для лечения RCDP в настоящее время разрабатывается замена плазмалогена. Прежде чем этот терапевтический или любой терапевтический препарат для RCDP можно будет проверить на эффективность в клинике, необходимо тщательное понимание естественного прогрессирования заболевания. Без этой информации было бы невозможно определить, эффективно ли лекарство улучшает течение болезни. Классическая, или тяжелая, форма РЦДП является наиболее распространенной и проявляется в неонатальном периоде. Клинически он характеризуется скелетной дисплазией, проявляющейся симметричным ризомелическим укорочением длинных костей. Хондродисплазия также проявляется преждевременной кальцификацией эпифизарного хряща (точечной), замедленной кальцификацией тел позвонков и минерализацией хрящевых структур, которые в норме не окостеневают, таких как гортань, трахея и межпозвонковые диски. Кроме того, у пациентов обнаруживаются дисморфические черты лица, двусторонняя катаракта, когнитивный дефицит, выраженная задержка роста и психомоторики. Укороченная ожидаемая продолжительность жизни характерна для пациентов с RCDP; однако выживаемость сильно различается. При классической форме из тех людей, которые выживают в первый месяц жизни, 50% доживают до 6-летнего возраста, и почти все умирают от болезни к подростковому возрасту. Большинство смертей являются вторичными по отношению к респираторным заболеваниям5. Хроническая респираторная недостаточность обусловлена ​​дефектами скелета, а также прямым влиянием дефицита плазмалогена на клеточную функцию легких. У пациентов с менее выраженными фенотипами ризомелия может отсутствовать, а задержка роста и развития менее выражена. Фенотип заболевания значительно варьирует и прямо коррелирует с численностью PlsEtn.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Определение подходящих измеримых конечных точек так же важно, как и наличие жизнеспособной терапевтической стратегии для клинического испытания. При таком заболевании, как RCDP, конечные точки должны быть достаточно чувствительными, чтобы измерять тонкие изменения в течении болезни, а также быть значимыми для процесса патогенеза. Оценка испытания лечения RCDP является сложной задачей, поскольку клиническая траектория RCDP может зависеть от тяжести заболевания, возраста и ухода, который получает пациент, и т. д. Более того, хотя для таких заболеваний, как детский церебральный паралич, существуют измерительные шкалы для оценки тяжести заболевания, в RCDP нет такого общепринятого общего набора мер, которые оценивают развитие, функциональные, психосоциальные, неврологические, скелетные и дыхательные функции пациента в целом. . Отсутствие таких оценочных шкал является препятствием для оценки хода клинического исследования при таком сложном и тяжелом заболевании, как RCDP. При таком заболевании, как RCDP, эффективным может считаться не только полное излечение, но и функциональное улучшение жизни пациента.

Другой проблемой в дизайне клинических испытаний редких заболеваний является компаратор, с которым можно сравнить эффект лечения. Этические соображения исключают возможность использования плацебо-контроля, и более подходящим средством сравнения является неконкурентная контрольная группа. Следовательно, необходимы лонгитюдные оценки для определения присущей изменчивости функциональных показателей и характеристики траектории заболевания. С этой целью мы разработали продолжающееся лонгитюдное обсервационное исследование с оценкой каждые 3-6 месяцев, чтобы охарактеризовать RCDP и его течение заболевания.

Основная цель состоит в том, чтобы определить продольную и естественную траекторию болезненного состояния у пациентов с RCDP путем оценки качества жизни, физиологических и функциональных показателей.

Конкретные измерения будут включать:

• Медицинский и хирургический анамнез
• Антропометрические измерения
• Жизненно важные признаки
• Физикальное обследование
• Наблюдательная оценка боли
• Оценка опорно-двигательного аппарата
• Исследования нервной проводимости

• Неинвазивные тесты функции легких

  • Система импульсной осциллометрии
  • Пневмотахография
  • Индуктивность дыхания Плетизмография
• 4-часовая ЭЭГ
• ДЭРА

• Анкетная оценка:

  • Шкала усталости Айовы
  • Педиатрическая шкала боли
  • NCCPC-R (Шкала боли)
  • Опросник желудочно-кишечных симптомов у младенцев
  • Педиатрическая шкала оценки серьезных проблем с питанием
• ЛЕНА

• Родительские письменные журналы (более 2 дней)

  • Мероприятия
  • Боль
  • Захват

• Оценка крови

  • Плазмалоген и липиды
  • Полный анализ крови
  • Комплексная метаболическая панель
  • Генетическое тестирование (если его нет в истории)

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Как описано выше, клинические характеристики RCDP охватывают широкий спектр признаков, симптомов, физиологических, функциональных и структурных аномалий, которые необходимо учитывать при оценке прогресса пациента. Основными пораженными системами являются костная система (тяжелое и симметричное укорочение проксимальных отделов длинных костей, пунктирные эпифизы, дисморфия и контрактуры), нейрофизиологические (припадки), нервно-мышечные и психомоторные нарушения, нарушения дыхания, роста и развития, а также повседневная функция. Многие из этих симптомов могут быть охарактеризованы стандартными тестами, которые используются в клинических или исследовательских целях. Другие оценки, такие как качество жизни, требуют разработки новых инструментов, которые будут внедрены после их проверки. Оценка каждого домена по отдельности обеспечит наилучшие показатели эффективности на индивидуальной основе.

Описанные здесь вехи, относящиеся к конкретным предметным областям, повысят чувствительность при оценке специфических эффектов лечения. Ожидается, что острые клинически очевидные улучшения, вызванные заместительной терапией плазмалогеном, будут незначительными. Ожидается, что самыми ранними улучшениями будут улучшения функций, связанных с мембранами, таких как улучшение нейротрансмиссии, улучшение нервно-мышечной функции, улучшение функции ЖКТ, увеличение скорости роста и улучшение здоровья легких. В функциональном плане мы ожидаем, что первичные и немедленные улучшения будут очевидны в двигательной функции, частоте судорог, частоте легочных инфекций и улучшении качества жизни. Ожидается, что улучшения в других системах и функциях будут происходить постепенно. Следовательно, оценка каждой из этих областей, а также оценка качества жизни и показателей функциональности необходимы для точной оценки терапевтических преимуществ.

Предполагается, что исследование будет продолжаться, что позволит проводить продольную оценку RCDP. Оценки в стационаре будут проводиться примерно каждые 6 месяцев в зависимости от наличия расписания и состояния здоровья пациентов. Домашние аудиологические записи будут проводиться после каждого учебного визита вместе с заполненными родителями журналами. Домашние опросы будут распространяться каждые 3 месяца среди лиц, осуществляющих уход.