Estudo de História Natural RCDP

A condrodisplasia puntiforme rizomélica (RCDP) é um grupo de doenças raras sem cura conhecida. É uma doença genética caracterizada por mutações no gene do Fator de Biogênese Peroxissomal 7 (PEX7) (RCDP1), gene da glicerona fosfato O-aciltransferase (GNPAT) (RCDP 2), gene da alquilglicerona fosfato sintase (AGPS) (RCDP3), graxo Acil-CoA Gene da redutase 1 (FAR1) (RCDP4) ou gene do fator de biogênese peroxissomal 7 (PEX7) (RCDP5), todos codificando proteínas peroxissomais que resultam em síntese defeituosa de plasmalogênios. Portanto, níveis severamente reduzidos de plasmalogênios de etanolamina (PlsEtn), o plasmalogênio tecidual mais comum, é a marca bioquímica e a principal causa de patologia para todos os grupos RCDP. Para tratar RCDP, uma substituição de plasmalogênio está em desenvolvimento. Antes que esta terapêutica ou qualquer terapêutica para RCDP possa ser testada quanto à eficácia na clínica, é necessária uma compreensão completa da progressão natural da doença. Sem esta informação seria impossível determinar se o medicamento estava efetivamente melhorando o curso da doença. Clássica, ou grave, é a forma mais comum de RCDP e se apresenta no período neonatal. Caracteriza-se clinicamente por uma displasia esquelética observada pelo encurtamento rizomélico simétrico dos ossos longos. A condrodisplasia também está presente com calcificação prematura da cartilagem epifisária (punctata), calcificação tardia dos corpos vertebrais e mineralização de estruturas cartilaginosas que normalmente não ossificam, como laringe, traquéia e discos intervertebrais. Além disso, os pacientes apresentam características faciais dismórficas, cataratas bilaterais, déficits cognitivos e atrasos graves de crescimento e psicomotores. A expectativa de vida reduzida é comum em pacientes com RCDP; no entanto, a sobrevivência varia amplamente. Na forma clássica, dos indivíduos que sobrevivem ao primeiro mês de vida, 50% sobreviverão até os 6 anos de idade, quase todos sucumbindo à doença na adolescência. A maioria das mortes é secundária a problemas respiratórios5. O comprometimento respiratório crônico se deve aos defeitos esqueléticos, bem como ao efeito direto da deficiência de plasmalogênio na função celular pulmonar. Pacientes com fenótipos menos graves podem não apresentar rizomelia e apresentar atrasos de crescimento e desenvolvimento menos graves. O fenótipo da doença varia consideravelmente e se correlaciona diretamente com a abundância de PlsEtn.

LÓGICO DO ESTUDO Determinar os desfechos mensuráveis ​​apropriados é tão importante quanto ter uma estratégia terapêutica viável para um ensaio clínico. Em uma doença como a RCDP, os endpoints devem ser sensíveis o suficiente para medir mudanças sutis no curso da doença e também ser significativos para o processo de patogênese. A avaliação de um estudo de tratamento com RCDP é uma tarefa complexa, pois a trajetória clínica do RCDP pode ser influenciada pela gravidade da doença, idade e cuidados que o paciente recebe, etc. Além disso, embora existam escalas de medição para doenças como a Paralisia Cerebral para avaliar a gravidade da doença, o RCDP não possui um conjunto geral universalmente aceito de medidas que avaliam as funções de desenvolvimento, funcionais, psicossociais, neurológicas, esqueléticas e respiratórias do paciente como um todo . A falta de tais escalas de classificação é um obstáculo para avaliar o progresso de um ensaio clínico em uma doença complexa e grave como a RCDP. Em uma doença como a DPCR, mais do que uma cura completa, uma melhora funcional na vida do paciente poderia ser considerada eficaz.

A outra questão em um projeto de ensaio clínico de doença rara é o comparador com o qual o efeito do tratamento pode ser comparado. Considerações éticas impedem ter um controle de placebo e um comparador mais apropriado é um grupo de controle não concorrente. Portanto, avaliações longitudinais são necessárias para determinar a variabilidade inerente nas medidas funcionais e caracterizar a trajetória da doença. Para esse fim, projetamos um estudo observacional longitudinal contínuo com avaliações a cada 3-6 meses para caracterizar a RCDP e seu curso da doença.

O objetivo geral é determinar a trajetória longitudinal e natural do estado da doença em pacientes com RCDP, avaliando a qualidade de vida, medidas fisiológicas e funcionais.

As medições específicas incluirão:

• História médica e cirúrgica
• Medidas antropométricas
• Sinais vitais
• Exame físico
• Avaliação observacional da dor
• Avaliação do sistema musculoesquelético
• Estudos de condução nervosa

• Testes de função pulmonar não invasivos

  • Sistema de Oscilometria de Impulso
  • Pneumotacografia
  • Pletismografia de Indutância Respiratória
• EEG de 4 horas
• DEXA

• Avaliação do questionário de:

  • Escala de Fadiga de Iowa
  • Escala de Dor Pediátrica
  • NCCPC-R (Escala de Dor)
  • Questionário de sintomas gastrointestinais infantis
  • Escala de avaliação pediátrica para problemas graves de alimentação
• LENA

• Registros escritos pelos pais (mais de 2 dias)

  • Atividade
  • Dor
  • Apreensão

• Exames de Sangue

  • Plasmalógeno e Lipídios
  • Hemograma completo
  • Painel metabólico abrangente
  • Teste genético (se não estiver disponível no histórico)

DESIGN DE ESTUDO

Conforme descrito acima, as características clínicas da RCDP abrangem uma ampla gama de sinais, sintomas, anormalidades fisiológicas, funcionais e estruturais, todas as quais devem ser levadas em consideração ao avaliar o progresso de um paciente. Os principais sistemas afetados são o sistema esquelético (encurtamento grave e simétrico dos ossos longos proximais, epífises pontilhadas, dismorfia e contraturas), neurofisiológico (convulsões), anormalidades neuromusculares e psicomotoras, respiratório, crescimento e desenvolvimento e função diária. Muitos desses sintomas podem ser caracterizados por testes padrão que estão em uso clínico ou de pesquisa. Outras avaliações, como a qualidade de vida, requerem o desenvolvimento de novas ferramentas que serão implementadas uma vez validadas. A avaliação de cada domínio por si só fornecerá a melhor indicação de eficácia individualmente.

Os marcos específicos do domínio, conforme descritos aqui, aumentarão a sensibilidade na avaliação dos efeitos específicos do tratamento. Espera-se que as melhorias agudas clinicamente evidentes provocadas pela terapia de reposição de plasmalogênio sejam sutis. Prevê-se que as primeiras melhorias sejam melhorias nas funções relacionadas à membrana, como melhor neurotransmissão, melhor função neuromuscular, melhor função GI, aumento das taxas de crescimento e melhor saúde pulmonar. Funcionalmente, prevemos que melhorias primárias e imediatas serão evidentes na função motora, frequência de convulsões, frequência de infecções pulmonares e melhora na qualidade de vida. Espera-se que melhorias em outros sistemas e funções surjam posteriormente de maneira gradual. Consequentemente, a avaliação de cada um desses domínios, bem como uma avaliação da qualidade de vida e medidas de funcionalidade são necessárias para estimar com precisão os benefícios terapêuticos.

O estudo pretende ser contínuo, permitindo uma avaliação longitudinal do RCDP. As avaliações intra-hospitalares serão realizadas aproximadamente a cada 6 meses, com base na disponibilidade de agendamento e na saúde do paciente. Em casa, as gravações audiológicas ocorrerão após cada visita do estudo, juntamente com os registros preenchidos pelos pais. Nas pesquisas domiciliares serão distribuídas a cada 3 meses ao cuidador.